H

1
Hépatite chronique BPr Albert TranClinique
des Maladies du FoieHôpital lArchet 2
2
Hépatite Chronique B

• Histoire naturelle
• Dépistage
• Prise en charge des malades
• Traitement

3
Virus de lhépatite B
- Virus à ADN - 2 types - Virus sauvage
(AgHBe) 35 - Virus mutant pré-C (AgHBe -)
65
Zarski et al. 2004
4
Génotypes du VHB
F
D
A
A
B
C
D
C
Bj
D
D
C
D
D
Ba
E
F
F
A


Fung et Lok. Hepatology 2004

5
Histoire naturelle une maladie silencieuse
Hépatite Chronique
Carcinome Hépato- cellulaire
10
Cirrhose
20
Hépatite Aiguë
10 à 50 ans
90
Guérison
6
Hépatite Chronique B

• Histoire naturelle
• Dépistage
• Prise en charge des malades
• Traitement

7
Pourquoi dépister ?

• Maladie fréquente
• 0,68 de la population en France
• 300 000 personnes porteuses chroniques
• Risque dévolution vers
• Cirrhose
• Cancer primitif du foie
• Traitements
• Diminuer la multiplication virale
• Contrôler la progression de la fibrose

8
Qui dépister ?

• Obligatoire
• Donneurs de sang, dorganes, de tissus ou de
  cellules
• Femmes enceintes
• Recommandé
• Sujets contacts dun malade ayant une hépatite B
• Sujets ayant une augmentation des transaminases
• Sujets ayant des facteurs de risque dinfection
  
• Transfusion sanguine
• Toxicomanie
• Exposition nosocomiale
• Prisonnier
• Migrant, zone dendémie
• Partenaires sexuels multiples

9
Comment dépister ?
Un test antigène HBS
10
Hépatite Chronique B

• Histoire naturelle
• Dépistage
• Prise en charge des malades
• Traitement

11
Comment interpréter une sérologie VHB ?
Hépatite Vaccin Guérison
Ag HBs - -
Ac anti-HBs - -
Ac anti-HBc -
12
Diagnostic dune hépatite chronique B
Ag HBe
Interprétation
ADN du VHB Copies/mL
Ac anti-HBe
Transaminases

Hépatite chronique B(Virus sauvage)
gt 5 log
-
Ou N
-
Hépatite chronique B(Virus mutant)
gt 5 log

(fluctuantes)
-
Portage inactif

lt 4 log
N (constantes)
plusieurs dosages nécessaires
13
Diagnostic dune hépatite chronique B
Ag HBe
Interprétation
ADN du VHB Copies/mL
Ac anti-HBe
Transaminases

Hépatite chronique B(Virus sauvage)
gt 5 log
-
-
Hépatite chronique B(Virus mutant)
gt 5 log

(fluctuantes)
-
Portage inactif

lt 4 log
N (constantes)
plusieurs dosages nécessaires
14
Diagnostic dune hépatite chronique B
Ag HBe
Interprétation
ADN du VHB Copies/mL
Ac anti-HBe
Transaminases

Hépatite chronique B(Virus sauvage)
gt 5 log
-
-
Hépatite chronique B(Virus mutant)
gt 5 log

(fluctuantes)
-
Portage inactif

lt 4 log
N (constantes)
plusieurs dosages nécessaires
1 UI 5,8 copies/mL
15
ADN du VHB
Hépatite chronique
AgHBe
Portage inactif
Fluctuant 103-108
lt104 copies/ml
gt106 copies/ml
copies/ml
Hépatite chronique AgHBe-
LADN VHB ne permet pas de bien discriminer les
porteurs inactifs des malades atteints
d hépatite chronique AgHBe négatif. Seul le
suivi régulier permet d affirmer le diagnostic
de porteur sain
16
Charge virale et progression vers la cirrhose
étude REVEAL
Copies/mL RR ( IC 95 ) N 3482
Indétectable (lt 300) 1 (référence)
300 9,9 x 103 1,4 (0,9 - 2,2)
1 - 9,9 x 104 2,5 (1,6 3,8 )
1 - 9,9 x 105 5,6 (3,7 8,5)
1 - 9,9 x 106 6,5 (4,1 10,2)
Gastroenterology 2006130678-86
17
REVEAL Charge virale et CHC
15
gt106cpm
14
12
105-106cpm
10
8
RR11
Incidence cumulative de CHC
6
4
104-105cpm
300-104cpm
2
lt 300cpm
1.3
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
années
JAMA 200629565-73
18
Evaluation de la fibrose

• Examen de référence biopsie hépatique
• Examens non invasifs évaluation en cours
• Marqueurs sériques
• Fibroscan

19
Biopsie Hépatique score METAVIR
F1
F 2
F3
F4
F4
20
Fibrose hépatique Fibrotest
1

• Cinq marqueurs sériques
• ? ?2 macroglobuline
• ? Apolipoprotéine A1
• ? Haptoglobine
• ? gGT
• ? Bilirubine

0,8
0,6
Fibrotest
0,4
0,2
0
Donneurs sang
0
1
2
3
4
Fibrose MÉTAVIR
AASLD 2002 - Daprès RP Myers et al, Paris,
France, abstract 752 Daprès RP Myers et al,
Paris, France, abstract 754
21
Activité hépatique Actitest
1
Six marqueurs sériques ? ?2 macroglobuline ?
Apolipoprotéine A1 ? Haptoglobine ? gGT ?
Bilirubine ? ALAT
0,8
0,6
Actitest
0,4
0,2
0
Donneurs sang
0
1
2
3
Activité MÉTAVIR
AASLD 2002 - Daprès T Poygnard et al, Paris,
France, abstract 753 actualisé Daprès RP Myers
et al, Paris, France, abstract 754 actualisé
22
FibroScan
Electronique spécifique Carte d'acquisition des
ultrasons Traitement de signal numérique
Ordinateur intégré Base de données
patients Mesure de l'élasticité
23
La sonde

• La tête de la sonde agit comme
• un générateur d'onde de cisaillement
• et un transducteur ultrasonore.

Un transducteur émet et reçoit les ultrasons
Un vibreur génère l'onde de cisaillement
24
Lexamen

• Les mesures sont réalisées sur le lobedroit du
  foie par voie intercostale.
• Le patient est allongé sur le dos avecle bras
  droit relevé derrière la tête.
• La sonde doit être perpendiculaire àla surface
  de la peau.
• La pression exercée par l'opérateurest
  contrôlée.
• Réaliser lexamen au moins deuxheures après un
  repas.
• Si le patient est stressé, il peut être utile de
  faire les mesures en apnée.
• Lopérateur doit réaliser 10 mesures valides.
• Le résultat final est la médiane des mesures
  valides.

25
Quest-ce que lélasticité ?

• La capacité dun milieu à se déformer lorsquon
  lui applique une contrainte mécanique
• Plus un milieu est dur plus son élasticité
  augmente
• Sexprime en Pascal (Pa) comme une pression

26
Mesure de la vitesse VS
Comparaison des signaux ultrasonores consécutifs
pour cartographier les déformations locales du
milieu
Elastogramme
Vitesse de londeélastique (m/s)
5
0
Elasticité(kPa)
dt
-5

27
Exemples dans le foie
VS 1.7 m/s E 9 kPa
VS 1.1 m/s E 3 kPa
VS 3.6 m/s E 40 kPa
F0
F2
F4
F1
F3
28
Hépatite Chronique B

• Histoire naturelle
• Dépistage
• Prise en charge des malades
• Traitement

29
Traitement de lhépatite chronique B Médicaments
ayant l AMM

• - Lamivudine (Zeffix)
• Adefovir dipivoxil (Hepsera)
• Entecavir (Baraclude)
• Telbivudine (Sebivo)
• Tenofovir (Viread)
• - Interféron pegylé alpha 2a (Pegasys)

30
Médicaments en cours dévaluation

• Nouvelles molécules
• Emtricitabine
• Truvada
• Clevudine
• Pradefovir
• Combinaisons
• Interféron pegylé analogue
• Deux analogues

31
TRAITEMENT DE LHÉPATITE CHRONIQUE BDEUX
STRATEGIES
INTERFERON ANALOGUES Durée limitée
Durée indéfinie RÉPONSE PROLONGÉE
RÉPONSE MAINTENUE
32
INTERFERON
IFN
Réplication (ADN VHB)

Activité (ALAT histologie)
Réponse prolongée

33
ANALOGUES
Analogue nucléos(t)idique
Rplication (ADN VHB)
Résistance Échappement
Activité (ALAT histologie)
Réponse maintenue
34
Comparison of antivirals in HBeAg()
nucleoside-naïve patients undetectable HBV DNA
Lamivudine1
Peg ?2b6
lt300 copies/mL
lt400 copies/mL
Collation of currently available data not from
head-to-head studies
Patients with undetectable HBV DNA ()
1
2
1
2
1
1
1
2
1
3
2
Duration of therapy (years)
Cumulative confirmed analysis
1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston
USA. Oral presentation. Hepatology. 200644(4,
suppl 1)222A (Abstract 91) 2. Marcellin P, et
al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral
presentation. J Hepatol. 20054231-2 (Abstract
73) 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006
3541001-10. 4. Gish R, et al. Hepatology. 2005
42(S1)267-8A (Abstract 181) 5. Lau GKK, et al.
N Eng J Med. 2005 3522682-95 6. Janssen H, et
al. Lancet. 2005 365123-9.
35
Comparison of antivirals in HBeAg()
nucleoside-naïve patients ALT normalisation
Peg IFN alpha-2b6
Telbivudine1
Peg-IFN5
Lamivudine1
Adefovir2
Entecavir34
Collation of currently available data not from
head-to-head studies
ALT normalisation ()
1
1
1
2
1
2
1
2
1
3
2
Duration of therapy (years)
Cumulative confirmed analysis
1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston
USA. Oral presentation. Hepatology. 2006 44(4,
suppl 1)222A (Abstract 91) 2. Marcellin P, et
al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral
presentation. J Hepatol. 2005 4231-2 (Abstract
73) 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006
3541001-10. 4. De Man R, et al. 12th ISVHLD,
July 15, 2006, Paris, France. Poster
presentation. J Clin Virol. 2006 36(Suppl 2)S89
(Abstract P.090) 5. Lau GKK, et al. N Eng J Med.
2005 3522682-95 6. Janssen H et al. Lancet.
2005 365123-9.
36
HBeAg seroconversion rates
Peg IFN alpha-2b6
Telbivudine1
Peg-IFN5
Lamivudine1
Adefovir2
Entecavir34
Collation of currently available data not from
head-to-head studies
Patients with HBeAg seroconversion ()
1
3
2
1
2
1
2
1
2
1
1
End of Follow-up
End of Follow-up
Duration of therapy (years)
2426 weeks off treatment
cumulative confirmed
Kaplan-Meier analysis
1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston
USA. Oral presentation. Hepatology. 2006 44(4,
suppl 1)222A (Abstract 91) 2. Marcellin P, et
al. J Hepatol. 2005 40(S2)S31-2 (Abstract 73)
3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006
3541001-10 4. Gish R, et al. Hepatology. 2005
42(S1)267-8A (Abstract 181) 5. Lau GKK, et al.
N Eng J Med. 2005 3522682-95 6. Janssen H et
al. Lancet. 2005 365123-9.
37
Entécavir chez les patients Ag HBe résultats
à 4 ans

• Cohorte de 146 patients Ag HBe traités pendant 4
  ans par entécavir 0,5 mg/j

Proportion de patients ayant un ADN VHB lt 300
c/ml
Semaine 192
ETV-022
91
89
50
100
83
41
67
80
40
55
60
30
16
40
20
20
10
0
0
236/354
80/146
116/140
116/131
98/108
39/96
15/96
S48
S48
S96
S144
S192
Perte AgHBe
Séroconversion HBe
AASLD 2007 Han S, Etats-Unis, Abstract 938
www.hepatonews.com
38
Comparison of antivirals in HBeAg()
nucleoside-naïve patients undetectable HBV DNA
Peg-IFN7
Lamivudine1
Adefovir24
Entecavir5,6
Telbivudine1
lt1000 copies/mL
lt300 copies/mL
lt300 copies/mL
lt400 copies/mL
lt300 copies/mL
Collation of currently available data not from
head-to-head studies
Patients with undetectable HBV DNA ()
1
5
2
1
2
1
4
1
2
1
3
2
Duration of therapy (years)
Cumulative confirmed analysis
1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston
USA. Oral presentation. Hepatology. 2006 44(4,
suppl 1)222A (Abstract 91) 2. Hadziyannis SJ,
et al. N Eng J Med. 2003 348800-7 3.
Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2005
3522673-81 4. Hadziyannis SJ, et al.
Hepatology. 2005 42 (suppl 1)754A (Abstract
LB14) 5. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2006
3541011-20 6. Shouval D, et al. 41st EASL
Meeting 2006, Vienna, Austria. Oral presentation.
J Hepatol. 2006 44(suppl 2)S21-2 (Abstract 45)
7. Marcellin P, et al. N Eng J Med. 2004
3511206-17.
39
Comparison of antivirals in HBeAg(-)
nucleoside-naïve patients ALT normalisation
Peg-IFN6
Lamivudine1
Adefovir24
Entecavir5,6
Telbivudine1
Collation of currently available data not from
head-to-head studies
ALT normalisation ()
1
3
2
4
5
1
2
1
2
1
2
1
Duration of therapy (years)
Cumulative confirmed analysis
1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston
USA. Oral presentation. Hepatology. 2006 44(4,
suppl 1)222A (Abstract 91) 2. Hadziyannis SJ,
et al. N Eng J Med. 2003 348800-7 3.
Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2005
3522673-81 4. Hadziyannis SJ, et al.
Hepatology. 2005 42(suppl 1)754A (Abstract
LB14) 5. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2006
3541011-20 6. Shouval D, et al. 41st EASL
Meeting 2006, Vienna, Austria. Oral presentation.
J Hepatol. 2006 44(suppl 2)S21-2 (Abstract 45)
6. Marcellin P, et al. N Eng J Med. 2004
3511206-17.
40
TDF vs ADV Patients with HBV DNA lt 69 IU/mL
(400 c/mL) (95 CI) by Visit AgHBe
Randomized Double Blind
Open Label TDF
89 82
P0.138
88 Retention
Observed Data
41
TDF vs ADV Patients with HBV DNA lt 69 IU/mL
(400 c/mL) (95 CI) by Visit AgHBe-
98
P0.983
98
14
Randomized Double Blind
Open Label TDF
90 Retention
Observed Data
42
Résumé
AgHBs ADN VHB gt 10 000 cp/mL et
transaminases élevées
Ponction Biopsie

lt A1 et F1
gt A2 ou F2


Surveillance
Traitement