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Phase III du développement du médicament
exemple des anti-hypertenseurs
Pr Stéphane LAURENT, 14 Mars 2005 Hôpital
Européen Georges Pompidou Département de
Pharmacologie et Unité INSERM U652
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Exemple dun médicament vasodilatateur
anti-hypertenseur, antagoniste calcique, le
JB007 (simulation)
Entrée de Ca
Blocage du canal calcique de type L (VOC)
Relaxation de la cellule musculaire lisse
vasculaire
Baisse des résistances artérielles périphériques
(RAP)
Baisse de la pression artérielle PA DC x RPT
Diminution des évènements cardiovasculaires
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Exemple dun médicament vasodilatateur
anti-hypertenseur, antagoniste calcique, le
JB007 (simulation) Rappel des premières étapes
Phase 1 Sécurité et pharmacocinétique - 10
volontaires sains - une seule administration
placebo, 25, 50, 100 et 150 mg - 1 cp tous les 8
jours, ordre aléatoire - sécurité - bonne
tolérance clinique - quelques céphalées à la
dose de 150 mg - hypotension orthostatique à
la dose de 150 mg - pas de modification de
lECG - bonne tolérance biologique (enzymes
hépatiques) - pharmacocinétique -
biodisponibilité absolue 80 - pic plasmatique
4 h après la prise - demi-vie délimination
terminale 24 h
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Exemple dun médicament vasodilatateur
anti-hypertenseur, antagoniste calcique, le
JB007 (simulation) Rappel des premières étapes
Phase 2A (exploratoire) - critère de jugement
baisse de PAS (mmHg) après 24h (mDS) -
administration répétée chez 30 HT sur 8 j, -
double-insu vs placebo


Plt0.05
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Exemple dun médicament vasodilatateur
anti-hypertenseur, antagoniste calcique, le
JB007 (simulation) Rappel des premières étapes
Phase 2B (confirmatoire et recherche de dose)
- critère de jugement baisse de la PAS (mmHg)
après 24h (mDS) - administration répétée chez
200 HT (40/groupe) sur 15 j, - double-insu vs
placebo, groupes parallèles
vs placebo (Plt0.05) vs JB 50 (Plt0.05)
Conclusion dose dinitiation du TT 50 mg
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Exemple dun médicament vasodilatateur
anti-hypertenseur, antagoniste calcique, le
JB007 (simulation)

• Phase 2B
• pharmacocinétique dans des populations à risque
  
• (insuffisant rénal, insuffisant hépatique)
• preuve de concept petit nombre dhypertendu,
  mesure du débit cardiaque et de la PA calcul
  des résistances périphériques

PAM DC x RPT --gt Effet vasodilatateur
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Exemple dun médicament vasodilatateur
anti-hypertenseur, antagoniste calcique, le
JB007 (simulation)
Phase 3, efficacité et supériorité - critère
de jugement baisse de la PAS (mmHg) après 24h -
administration répétée chez 200 HT (50/groupe)
sur 2 mois, - double-insu vs placebo ou TT de
référence, groupes parallèles
vs placebo (Plt0.05) vs TT ref (Plt0.05)
Conclusion supériorité de JB 50 mg par rapport
au placebo supériorité par rapport au TT de
référence de la classe pharmacologique (dose
dinitiation)
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Exemple dun médicament vasodilatateur
anti-hypertenseur, antagoniste calcique, le
JB007 (simulation)

• Phase 3, suite des études cliniques
• comparaison defficacité anti-HT avec dautres
  classes thérapeutiques
• un diurétique chef de file
• un inhibiteur de lenzyme de conversion chef de
  file
• un bêta-bloquant chef de file

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Exemple dun médicament vasodilatateur
anti-hypertenseur, antagoniste calcique, le
JB007 (simulation)
Phase 3, efficacité au long cours (6 mois) -
critère de jugement baisse de la PAS (mmHg)
après 24h - administration répétée chez 200
HT(100/groupe) sur 6 mois, - double-insu vs
beta-bloquant (BB) de référence), groupes
parallèles
vs BB (Plt0.05)
Conclusion supériorité de JB 50 mg par rapport
au BB

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Exemple dun médicament vasodilatateur
anti-hypertenseur, antagoniste calcique, le
JB007 (simulation)
Phase 3 essai au long cours (6 mois) chez 200
HT Tolérance clinique
4
Oedemes des mb inférieurs
11
15
Asthénie
4
15
Impuissance
5
4
Céphalées
8
Effets indésirables gt3 dans au moins 1 groupe
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Exemple dun médicament vasodilatateur
anti-hypertenseur, antagoniste calcique, le
JB007 (simulation)
Phase 3 essai au long cours (6 mois) chez 200
HT Tolérance biologique
Beta-bloquant de référence
JB007
n
100
100
? Cholesterol (mmol/L)
-0.09
-0.09
? Triglycerides (mmol/L)
-0.13
-0.08
? Creatinine (?mol/L)
1.2
-0.8
Conclusion Pas de différence
? Creat. clearance (mL/min)
-1.2
0.5
? Sodium (mmol/L)
-1.0
-0.3
? Potassium (mmol/L)
-0.01
-0.01
? Glucose (mmol/L)
0.14
0.19