Le Syndrome Hyperosinophilique Idiopathique : Une mise jour

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Le Syndrome Hyperéosinophilique Idiopathique
Une mise à jour

• Dr. Florence Roufosse
• Service de Médecine Interne Générale
• Hôpital Erasme
• ULB

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Le contenu de l éosinophile
Enzymes phospholipases histaminase catalase elasta
se collagénase etc ...
Protéines cationiques MBP, ECP, EDN, EPO
C. de Charcot-Leyden Lysophospholipase
Cytokines IL-2, IFN-g IL-4, IL-5,
IL-13 IL-10 IL-3, GM-CSF IL-1, IL-6, IL-8,
TNF-a TGF-b Chémokines Rantes, Eotaxine
Médiateurs lipidiques LTC4, PGE1-2, TXB2, PAF
Radicaux libres anions superoxyde ...
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Les récepteurs des éosinophiles
Fc Ig IgE IgG IgA
Cytokines IL-3, IL-5, GM-CSF IL-2 Chémokines Rante
s, Eotaxine, MCP-4
Médiateurs lipidiques LTB4, PAF
Complément CR1, CR3, CR5a
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Evolution des rôles attribués à l éosinophile

• cellule effectrice
• défense anti-parasitaire
• rôle pathogène dans phénomènes atopiques
• cellule immuno-modulatrice
• dégranulation partielle de molécules spécifiques,
  dépendant des récepteurs engagés
• riposte pro-inflammatoire
• riposte type 1
• riposte type 2

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Génération des éosinophiles
précurseurs médullaires
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Sources d IL-5

• Physiologiques
• éosinophiles, mastocytes, basophiles
• lymphocytes T ayant un profil de  type II 
• CD4 (Th2)
• CD8 (Tc2)

• Néoplasiques
• lymphocytes T malins lt hémopathies malignes
• cellules de Reed-Sternberg
• cellules tumorales

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Lymphocytes Th2 et éosinophiles

• Eosinophile
• différenciation
• survie
• activation
• chémotactisme

IL-5

• Lymphocyte B
• commutation isotypiqueIgE
• activation polyclonale
• Cellule endothéliale
• expression de VCAM-1

IL- 4, IL-13
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Hyperéosinophilie Définition

• Eosinophilie sanguine gt 350-500/µl

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HyperéosinophiliePathologies sous-jacentes

• Les plus fréquentes à l échelle mondiale
• allergie
• atopie
• hypersensibilité médicamenteuse
• parasitose (helminthes invasifs)

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Causes d'hyperéosinophilieAffections néoplasiques

• hémopathies malignes
• lymphoïdes (lymphomes, CTCL, LAL, ATLL)
• myéloïdes (LAM4, CML, CEL, mastocytose)
• néoplasies solides
• pulmonaire, col utérin, colique
• traitements
• irradiation
• immunothérapie (IL-2)
• GVH chronique

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Causes d'hyperéosinophilieAutres

• maladies systémiques
• connectivites (PR, sclérodermie,
  anti-synthétases)
• vasculites (Churg Strauss)
• affections cutanées
• psoriasis
• pemphigoïde bulleuse

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Causes d'hyperéosinophilieAutres

• toxiques (L-tryptophane)
• immunodéficiences congénitales
• Omenn, hyperIgE
• insuffisance surrénalienne chronique
• embols de cholestérol (facteurs précipitants)
• infectieuses
• gale
• aspergillose bronchopulmonaire allergique
• brucellose
• syphilis II
• virose (VIH)

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Pathologies à éosinophilesIdiopathiques,
spécifiques d organes

• gastro-entérite à éosinophiles
• pneumonie à éosinophiles (M. de Carrington)
• M. de Kimura, ALHE
• cellulite à éosinophiles (S. de Well)
• fasciite à éosinophiles (S. de Schulman)
• syndrome de Gleich

• syndrome hyperéosinophilique idiopathique

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Le syndrome hyperéosinophilique idiopathique
(SHI)

• Éosinophilie sanguine gt 1500/µl gt 6 mois
  consécutifs
• Infiltration tissulaire ? dysfonction /
  lésion d organes
• Etiologie indéterminée
• groupe hétérogène de maladies

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Complications d hyperéosinophilie chronique

• gt 50 des patients
• cutanées / muqueuses
• cardiaques
• neurologiques (centrales, périphériques)
• lt 50 des patients
• pulmonaires
• hépatique
• digestives
• hypercoagulabilité ?

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Modes de présentation du SHI

• découverte fortuite
• symptômes généraux
• subpyrexie, myalgies, amaigrissement
• signes cutanés
• urticaire, angioedème, eczéma
• symptomes respiratoires
• toux, dyspnée
• début bruyant lt complications périphériques
• coagulopathie
• cardiopathie

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Epidémiologie du SHE

• Maladie rare (orpheline)
• 5 6000 sujets atteints dans le monde
• Prédominance masculine
• 9 hommes pour 1 femme
• Age 20-50 ans

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Pronostic du SHI

• Dépend de
• Complications de l'hyperéosinophilie
• cardiaques
• progression vers une hémopathie maligne
• leucémies myéloïdes aiguë / chronique
• sarcome granulocytaire
• lymphome T

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Evolution du pronostic

• 1975
• survie médiane 9 mois
• survie à 3 ans de 12
• 1989
• survie à 5 ans de 80
• actuellement ?

• meilleure appréciation de la nécessité de réduire
  le taux d'éosinophiles
• diversification des molécules utilisées
• meilleure prise en charge des complications
  cardiaques

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Stratégies thérapeutiques du 20ème siècle

• glucocorticoïdes
• hydroxyurée
• interféron-alpha

• agents cytoréducteurs
• busulfan, chlorambucil, vincristine,
• greffe de cellules souches

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Nouvelles stratégies thérapeutiques dans le SHI

• Avancées récentes dans la pathogénie du syndrome

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Distinction pathogénique

• hyperéosinophilie primitive
• affection myéloïde, myéloproliférative
• l'expansion de la lignée éosinophile est clonale

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Distinction pathogénique

• hyperéosinophilie réactionnelle
• affection lymphoïde
• production cytokines éosinophilopoïétiques par
  cellules non-myéloïdes
• hyperéosinophilie secondaire
• l'expansion de la lignée éosinophile est
  non-clonale

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Variante myéloproliférative du SHE

• Clonalité des éosinophiles
• Avant 2002 ? difficile!!
• Anomalie chromosomique
• Caryotype anormal / proximité des granules
  éosinophiles
• Phénomène de lyonisation de la lignée éosinophile
• Purification des éosinophiles / Méthylation de
  gènes sur chromosome X
• Blastes augmentés
• Depuis 2002
• Gène de fusion FIP1L1-PDGFRalpha (F/P)

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Fusion FIP1L1-PDGFRa

• Chromosome 4q
• Délétion interstitielle cryptique (800 kb)
• Fusion de 2 gènes tronqués
• FIP1L1
• PDGFRa
• gène de fusion codant!
• Protéine F/P ayant une activité tyrosine kinase
  autonome

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Activité tyrosine kinase autonome
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Clinique des patients F/Ppos

• Cardiopathie plus fréquente
• Syndrome myéloprolifératif
• Splénomégalie
• Vitamine B12 sérique élevée
• Formes jeunes circulantes
• Association avec développement LMA
• Tryptase sérique élevée

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Fusion FIP1L1-PDGFRa

• Protéine F/P
• Activité tyrosine kinase autonome
• Potentiel de transformation
• Retrouvé dans cellules dune lignée de leucémie à
  éosinophiles (Eol1)
• Transfection dans lignée cellulaire
  IL-3-dépendante rend celle-ci indépendante de
  facgteurs de croissance
• Sensibilité marquée à leffet inhibiteur de
  limatinib mesylate (Glivec)

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Effet de limatinib mesylate
Savage et al. N Engl J Med 2002346683-93.
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Traitement de patients F/Ppos

• Glivec est un premier choix
• Effet très rapide
• Dose nécessaire lt LMC (souvent 100 mg/j)
  donc peu deffets secondaires
• Attention en début de traitement à la
  cardiopathie!
• Cas réfractaires et échappement
• Autres inhibiteurs de tyrosine kinases
• Hydroxyurée, interféron-a ...

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Variante myéloproliférative du SHE

• Fusion F/P
• Environ 1/3 patients SHE
• Répondeurs à limatinib mesylate sans F/P
• Clonalité des éosinophiles

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Variante lymphocytique du SHE

• Hyperéosinophilie secondaire à la sécrétion de
  substances éosinophilopoïétiques par les
  lymphocytes T
• Interleukine-5
• LT peuvent être monoclonaux (maladie
  lymphoproliférative )
• LT souvent porteurs dun phénotype de surface
  anormal
• Éosinophilie réactionnelle, non clonale
• Comportement similaire aux autres maladies Th2
  (atopie)

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Cytokines dans la l-SHE

• IL-5
• Hyperéosinophilie
• IL-4, IL-13
• hyperIgE
• Hypergamma polyclonale
• IL-2
• Prolifération (autonome?) des LT anormaux
• IL-3, GM-CSF

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Phénotype des lymphocytes

• Population CD3-CD4
• La plus fréquente
• parfois gt90 des LT!

• CD3CD4-CD8-
• Autres
• CD2 faible
• CD6 faible
• CD7 neg
• CD27 neg
• Expriment souvent marqueurs dactivation et de
  mémoire

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Clonalité des lymphocytes

• Systématique pour les CD3-CD4
• Retrouvée dans environ la moitié des cas pour les
  autres populations LT anormales

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Caryotype des lymphocytes

• Anormal pour autant que les conditions de
  stimulation soient appropriées
• IL-2
• délétions partielles 6q, 10ptrisomie 17chrom 16
• Cas particulier du 6q
• Délétions de la même région retrouvées dans
  hémopathies malignes
• Suspicion dun (ou plrs) gènes suppresseurs de
  tumeurs

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Présentation clinique de la l-SHE

• Manifestations cutanées prédominantes
• Prurit
• Eczéma
• Urticaire, angioedème (s. de Gleich)
• Érythrodermie
• Organes cibles préférentiels
• Poumons
• Tube digestif
• ? ceux exposés aux agents environnementaux

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Une patiente avec un clone CD3-CD4
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Biologie sanguine dans la l-SHE

• hyperIgE fréquente
• Hypergamma polyclonale
• TARC sérique élevé

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Pronostic de la l-SHE

• Favorable au plan des complications cliniques
• Peu datteinte cardiaque
• Sensibilité aux glucocorticoïdes
• Prolifération clonale lymphocytaire bénigne
  (MLDUS)
• Critères de malignité vs clonalité ?!?
• Risque accru de développer un lymphome T
  périphérique
• Délai prolongé
• Lymphome indolent, très chimiorésistant

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Lymphomes T et l-SHE
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Rôle de la perte du CD3 dans transformation ?

• Autres pathologies CD3-CD4
• Sézary
• Ataxie-télangiectasie
• Hyperplasie angio-immunoblastique
• PTCL
• IL-2-dépendance / sécrétion autonome
• Perte de régulation négative du cyclage
  cellulaire?

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Traitement de la l-SHE

• Glucocorticoïdes
• Rémission clinique, biologique, cytogénétique
• Interféron-a
• Favorise shift vers profil Th1
• Réduit la prolifération des LT, mais inhibe
  lapoptose des CD 3-CD4 in vitro
• ?Prudence en monothérapie
• Cyclosporine A
• effet inhibiteur sur LT
• NF-AT surexprimé dans cellules CD3-CD4
• Anti-interleukine-5
• Monoclonal humanisé
• Infusion mensuelle en 30
• Effets prometteurs dans programme compassionnel

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Dermatite à ésoinophiles et mepolizumab
Plötz et al, New Engl J Med 2003, 349, p 2334
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Prise en charge de la transformation maligne des
l-SHE

• fludarabine
• CHOP-like chimiothérapie
• greffe cellules souches allogéniques

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Mise au point générale dun SHE

• Typage lymphocytaire
• Recherche de clonalité T circulante
• Recherche du gène de fusion FIP1L1 (KUL)
• Vitamine B12, PAI, IgE, IgGAM
• caryotype
• Éventuellement
• Cytokines
• TARC sérique
• Tryptase sérique
• Moëlle

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Examens complémentaires

• Echographie cardiaque, ECG
• EFR
• CT Thorax-Abdomen

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Variantes cliniques résumé

• m-SHE
• fusion F/P
• caryotype aN (aN spécifiques)
• l-SHE
• clonalité LT
• phénotypage LT aN, typique
• cytokines Th2 (IL-5)

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Variantes du SHE

• m-SHE présumée
• vit B12, PAI
• splénomégalie
• réponse Glivec
• cardiopathie évolutive
• formes jeunes circulantes, anémie, thrombopénie
• tryptase sérique
• myélofibrose

• l-SHE présumée
• IgE, IgGAM
• atteinte cutanée prédominante
• atteinte digestive et/ou pulmonaire
• histoire d'atopie
• corticosensibilité
• TARC sérique

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Remerciements

• Michel GOLDMAN
• Elie COGAN
• Aurore de LAVAREILLE
• les patients et leurs médecins

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Revues récentes

• orphanet
• http//www.orpha.net/data/patho/GB/uk-IdiopHypereo
  sinophSyndr.pdf
• Allergy 2004 vol 59 p 1-16.

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La biologie de routine dans le SHI

• leucocytose normale, élevée, formes jeunes
• autres lignées normales, anémie, thrombopénie
• vitamine B12 sérique normale, élevée
• score des PAI normal, perturbé
• IgE sérique normale, élevée
• IgG-IgA-IgM normales, élevées
• dépend des complications