Diapositive 1

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Un modèle mathématique multi-échelles de la
croissance tumorale
Évaluation du bénéfice thérapeutique des agents
anti-métastatiques

• Benjamin Ribba
• Institut de Médecine Théorique, Service de
  Pharmacologie Clinique (EA3736), Hospices Civils
  de Lyon

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Introduction

• Avant-propos

• Un des défis actuel de linnovation
  thérapeutique en cancérologie est le
  développement dagents cytostatiques qui
  préviennent le retour des cellules quiescentes
  aux phases de prolifération du cycle

M
G2
G1
S
X
G0
Agents Cytotoxiques Tues les cellules en
prolifération
Agents Cytostatiques Préviennent le retour des
cellules dans les phases prolifératives
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Introduction

• Contexte biologique

• Les matrices métalloprotéinases (MMP) sont une
  famille denzymes capables de dégrader les
  composants de la matrice extra-cellulaire (ECM)

Coussens et al, 2002  Matrix Metalloproteinase
Inhibitors and Cancer Trials and Tribulations
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Introduction

• Matrices métalloprotéinases

• Des études expérimentales réalisées dans les
  années 90 montrent limplication des MMP dans la
  promotion de la croissance tumorale, linvasion
  des tissus et le développement de métastases
• Les MMP dégradent les membranes basales et la
  matrice extra-cellulaire pour donner aux cellules
  cancéreuses des conditions favorables pour la
  prolifération et linvasion des tissus
• Ces évidences ont entraîné le développement
  dinhibiteurs de métalloprotéinases (MMPi)
• Des résultats encourageants ont été obtenus chez
  lanimal (phases pré-cliniques du développement)

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Introduction

• Développement clinique des MMPi

• Les essais cliniques ont débuté dans les années
  90
• Les résultats ont montré que lefficacité des
  MMPi est réduite aux stades avancés de la maladie
  
• Le bénéfice thérapeutique de ces agents na pas
  pu être démontré
• Lhétérogénéité de la tumeur a été mise en cause

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Introduction

• Hétérogénéité

• Perte de sensibilité aux signaux
  danti-croissance
• Prolifération incontrôlée
• Invasion des tissus

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Introduction

• Objectif

• On se propose détudier, grâce à un modèle
  mathématique, limpact de lhétérogénéité de la
  tumeur sur lefficacité des traitements par MMPi
• Le modèle intègre la régulation du cycle
  cellulaire avec les phases de prolifération et de
  quiescence
• Il intègre également la dynamique des cellules
  cancéreuses dans le tissu basé sur un formalisme
  de la mécanique des fluides
• Laction des MMPi est simulée et lefficacité du
  traitement est évaluée
• On teste la sensibilité des résultats à la
  variation des paramètres

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Modèle mathématique

• Modèle du cycle cellulaire

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Modèle mathématique

• Conditions aux bords

• avec

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Modèle mathématique

• Modèle macroscopique

• Densité de tissu sain

• Avec comme hypothèse

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Modèle mathématique

• Loi de Darcy

• Le mouvement des cellules est uniquement du à
  lapparition de nouvelles cellules

• En sommant sur toutes les phases

• On fixe p constant aux bords du domaine
  suffisamment grand

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Modèle mathématique

• MMP et dégradation des membranes

• La perméabilité k est calculée de la façon
  suivante

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Représentation schématique
Tumor cells
Healthy cells
Basal membrane
Permeability values
membrane degradation
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Illustrations

• Simulations

Cellules cancéreuses
ECM

• Dégradation de la membrane
• Invasion

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Illustrations

• Simulations

ECM

• Dégradation de la ECM
• Invasion

Cellules cancéreuses
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Illustrations

• Simulations

Membrane basale
Cellules saines
Cellules cancéreuses
Membrane élastique
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Traitement MMPi

• Évaluation de lefficacité

• Le but des MMPi étant le ralentissement de la
  croissance tumorale en incitant les cellules
  proliférantes à passer dans le compartiment
  quiescent
• On utilise la proportion de cellules tumorales
  quiescentes comme marqueur defficacité
• On modélise laction des MMPi par MMP 0
• Efficacité

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Modéliser lhétérogénéité

• On peut jouer sur le rapport des perméabilités
  entre le tissu et la membrane
• On peut jouer sur la sensibilité des cellules
  aux facteurs danti-croissance

M
G2
G1
S
G0
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Résultats

• Hétérogénéité au niveau tissulaire

Efficacité
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Résultats

• Hétérogénéité au niveau cellulaire

Efficacité
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Conclusions

• Nous avons montré que
• la variation du rapport de perméabilité entre le
  tissu et la membrane a un effet mineur sur
  lefficacité des MMPi dans le ralentissement de
  la croissance tumorale
• La variation de sensibilité aux facteurs
  danti-croissances a un effet majeur sur
  lefficacité de la thérapie et permet dobserver,
  pour des larges valeurs de Tht, un effet délétère
  du traitement
• En conclusion, le modèle mathématique permet de
  montrer que lhétérogénéité de la tumeur joue un
  rôle majeur dans lefficacité du traitement