Cours DUTS DESC

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LE REJET
Le rejet suraigü Ac pré-existant se fixant sur
l endothélium
et activant le Complément
thrombose Le rejet aigü Humoral nécrose des
cellules des vaisseaux
IgG dirigées
contre les AG du CMH
ou endothéliaux
des vaisseaux
Cellulaire nécrose du parenchyme
infiltrat de Ly et de monocytes

lyse par CTL, par M ?, par NK

surtout par lyse CD8 CTL Le rejet
chronique Fibrose avec perte de l architecture
normale
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MECANISMES IMMUNOLOGIQUES DU REJET SURAIGU
1 - MANIFESTATIONS DU REJET SURAIGU . Thrombose
des vaisseaux irrigant le greffon . Survient
dans les minutes ou heures après la greffe .
Infarctus du transplant et lésions irréversibles
2 - MECANISMES Fixation d'AC pré-existants sur
l'endothélium vasculaire activation du
complément stimulation des cellules
endothéliales sécrétion de facteurs de
coagulation thrombose . Le plus souvent
Ac anti-HLA . Aussi Ac anti-cellules
endothéliales . Ac de type IgG . Ac "naturel"
de type IgM, anti-A (appariement D/R
prévention)
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MECANISMES IMMUNOLOGIQUES DU REJET AIGU
1 - LE REJET AIGU VASCULAIRE . Nécrose de
l'endothélium vasculaire (type vascularité) .
Mécanismes effecteurs Ac de type IgG .
Spécificité alloantigènes des C. endothéliales .
Activation du Complément . Participation des
LyT cytokines pro-inflammatoires
2 - LE REJET AIGU CELLULAIRE . Nécrose des
cellules du parenchyme . Infiltration C
mononucléées . Cytolyse par Ly T CD8
cytotoxiques . Activation des macrophages
HSR . Rôle des cellules NK
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MECANISMES IMMUNOLOGIQUES DU REJET CHRONIQUE
1 - MANIFESTATIONS DU REJET CHRONIQUE
Atteintes vasculaires (artères
plutôt que capillaires aigu)
Lésions de fibrose
2 - MECANISMES IMMUNOLOGIQUES Cible
principale cellules de l'endothélium
vasculaire 3 PHASES a) phase humorale
médiée par Ac cytotoxiques activation du
complément lésions initiales de
l'endothélium b) phase cellulaire
infiltration de cellules mononucléées c) phase
entretenue par les cytokines
produites par les cellules immuno-compétentes
et les cellules endothéliales

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LES ALLO-ANTIGÈNES DE TRANSPLANTATION

• 1 -NATURE
• CMH ces molécules sont les
  premiers Ag responsables de l'induction
• de l'allo-réponse
• . Ag classe I et II
• Ag Mineurs
• 2 - FONCTION présentation de peptides
  antigéniques
• Antigènes exogènes / classe II/T. CD4
• Antigènes endogènes / classe I/T. CD8

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(No Transcript)
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BASES CELLULAIRES DE LA RECONNAISSANCE
Le rejet est dû à une reconnaissance par LyT CD4
et par les LyT CD8 (RLM modèle et test
prédictif) 1 - Les LyT CD8 .
Caractéristiques identiques au CTL - HLA classe I
restreints et dirigés contre
les Ag du Non Soi . Détruisent les cellules du
donneur (molécules reconnues class I
A,B,C) ARGUMENTS 1 - Si pas de
différences classe I donneur/receveur pas de CD8
générés 2 - Des CTL générés lors d une RLM
lyseront uniquement une autre cellule cible
si elle possède le classe I en commun 3 - Blocage
de la lyse par des Ac monoclonaux anti-classe I 4
- Transfert d un gène de classe I
susceptibilité à la lyse La différenciation en
CTL nécessite à la fois . une stimulation par
les classes I . un effet helper par les CD4
présents dans la culture
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LES BASES CELLULAIRES DE LA RECONNAISSANCE

2 - LES LyT CD4 . Cellules productrices
d IL-2 effet helper aux CD8 .
Caractéristiques identiques à celles spécifiques
d un Ag étranger présenté par le CMH du
Soi . Reconnaissent le HLA de classe II
(mêmes arguments que pour les CD8) Les
cellules les plus stimulantes . Les
cellules dendritiques . Les LyB . Les
phagocytes mononucléés Chez l Homme
l endothélium vasculaire Il existe autant
de clônes LyT CD4 que de cibles différentes HLA
de classe II
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TYPES DE REACTIONS INDUITES EN RLM par des
disparités HLA de classe I et / ou de classe
II entre cellules stimulantes et répondantes
Différences HLA entre cellules stimulantes et
répondantes
Induction Classe I Classe II
Prolifération LyT sécréteurs
LyT
d IL-2
cytotoxiques Disparité
Disparité


(LyT CD4)
(Ly T CD8)
Classe II
spécifique Classe I spécifique Disparité
Identité ()
(/-) ()
(LyT CD8) (Ly T
CD8)
Classe I spécifique
Classe I spécifique Identité Disparité

(/-)

(LyT CD4) (Ly T CD4)

Classe II spécifique Classe II
spécifique
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STIMULATION IN VIVO
Si différence classe I et classe II
. Les CD8 reconnaissent les classe I qui
sont exprimés par toutes les cellules
du greffon . Sous la dépendance des CD4
qui sont stimulés par les classes II
à la surface des cellules présentatrices d Ag
(CPA) 1 - Les leucocytes passagers .
Si les CPA sont éliminées du greffon
meilleure acceptation (traitement par
anti-classe II C, perfusion du greffon)
. Si injection de cellules dendritiques du
donneur restauration du rejet 2 - Les
cellules endothéliales (chez l Homme) .
Activation des CD4 et initiation du rejet même
en l absence de leucocytes passagers
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ROLE PARTICULIER DES CELLULES ENDOTHELIALES
Rôle à différents niveaux
1 - Recrutement des cellules immuno-compétentes
IL-8 action chimiotactique
2 - Exposition des molécules d'adhérence
présentes (ICAM-2) induites par
les médiateurs de l'inflammation (ICAM-1, V
CAM, LFA-3, E sélectine) adhésion
à l'endothélium et migration dans les tissus
sous-jacents des cellules mononucléées
3 - Présentation des allo-antigènes du greffon
aux Ly T Action potentialisée par ICAM et
LFA-3 dont les ligands LFA-1 et CD2 sont
présents sur le Ly T
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LES DEUX VOIES DE L ALLORECONNAISSANCE DIRECTE
ET INDIRECTE
1 - LA RECONNAISSANCE DIRECTE Dans ce
modèle, les lymphocytes T du receveur sont
activés par les CPA du donneur
Ce modèle a longtemps été considéré comme le
mécanisme principal induisant
l allo-réactivité L activation est
secondaire à l engagement du TCR avec le
complexe HLA / peptide à la surface
des CPA du donneur ARGUMENTS PRINCIPAUX . Modèle
de la MLR utilisant des CPA irradiées du donneur
comme C stimulantes . Des stratégies de déplétion
en CPA de greffons permettent une meilleure
acceptation de la greffe . L injection de DC du
donneur restaure l immunogénécité du greffon
déplété en CPA . 1 à 7 des Ly T sont
potentiellement réactifs à des allo antigènes
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LES DEUX VOIES DE L ALLO-RECONNAISSANCE
2 - LA RECONNAISSANCE INDIRECTE Des
peptides issus de la dégradation des molécules
HLA allo peuvent être présentés par les
molécules HLA du Soi sur les CPA du receveur
Des antigènes mineurs (peptides
polymorphes issus de protéines non HLA)
peuvent également être présentés par la voie
indirecte. Ces antigènes mineurs sont peu
immunogènes mais l accumulation des disparités
pour ces antigènes mineurs, peut participer
à activer la réaction de rejet

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(No Transcript)
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ROLE DES PRESENTATIONS DIRECTES ET INDIRECTES
DANS LE REJET
Rôle déterminant de la présentation directe dans
le rejet aigü phase précoce . Les CPA
du donneurs (essentiellement les DC) quittent le
greffon pour rejoindre les OLS au sein
desquels l activation directe des Ly T du
receveur impliquent les Ly T CD4 et
CD8 . De nombreuses cellules CD4
mémoires pré-sensibilisées à des antigènes
environnementaux présentés dans le
contexte HLA du Soi, sont recrutées Rôle
déterminant de la présentation indirecte dans le
rejet chronique . Les CPA sénescentes
du donneur fournissent dans les OLS des débris de
molécules HLA allo prises en charge
par les CPA du receveur . Les CPA du
receveur peuvent capturer des molécules HLA du
donneur au cours de leur transit dans
le greffon, avant de rejoindre les OLS
. Dans tous les cas, l OLS est le site
d activation des Ly T du receveur et les CPA
peuvent stimuler les Ly T CD4 et les
Ly T CD8 (cross-présentation HLA classe I
restreinte de molécules exogènes.
. Le trafic permanent des CD du receveur dans
le greffon, entretient un stimulus continuel
pour l activation indirecte
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(No Transcript)
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MECANISMES IMPLIQUES DANS LA DESTRUCTION DU
GREFFON
Action cytotoxique spécifique des LyT CD8
(activés par l IL-2 sécrétée par les LyT
CD4) rôle des perforines / granzymes
Mécanisme d hypersensibilité retardée médiée par
les macrophages du receveur activés par les Ly
T CD4 TH1 (IFN ?) Action lytique directe des
Ly T CD4 via l expression du Fas L (CD95L)
Induction d un inflammation locale médiée par
les PNE activés par Ly T CD4 TH2 (IL-5)
Rôle central
des LyT CD4 Rôle des cellules NK
infiltrant le greffon
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(No Transcript)
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L IMPORTANCE DE LA COMPATIBILITE HLA EN
TRANSPLANTATION
Elle varie en fonction de la nature du greffon
Greffe de moelle osseuse stricte identité
HLA impérative . sérologie . techniques de
biologie moléculaire . culture lymphocytaire
mixte Greffe de rein respect du maximum
de l identité HLA . épreuve de compatibilité
lymphocytaire négative . absence d anticorps
anti-HLA de classe I chez le receveur,
dirigés contre les antigènes du greffon
Greffe de foie et de cur . urgence des
indications . courte durée d ischémie froide
tolérée . lépreuve de compatibilité guide la
transplantation
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ORGANISATION DE LA TRANSPLANTATION
AVANT Malade en attente
sérum sérothèque, recherche Ac anti-HLA de
greffe Ly circulants groupage HLA-A, B,
DR, DQ
PENDANT Greffon lymphocytes groupage
HLA sur C ganglionnaires
ganglions cross-match (sérum du receveur)
(sérum du jour pic) APRES Receveur
sérum recherche d une
allo-immunisation
contre
les antigènes HLA
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RECHERCHE D UNE IMMUNISATION ANTI-HLA
AVANT GREFFE Repérer les patients
immunisés pour guider le choix du donneur APRES
GREFFE Mettre en évidence une
allo-immunisation secondaire à la
transplantation En cas de rejet les
sérums positifs conservés en sérothèque seront
systématiquement testés dans l épreuve de
compatibilité en vue d une
retransplantation
AC
CM
1ère greffe
Rejet
2è greffe
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L EPREUVE DE COMPATIBILITE LYMPHOCYTAIRE (CROSS-M
ATCH)
1 - OBJECTIFS Mettre en évidence chez le
receveur des anticorps dirigés contre les
antigènes HLA de classe I du donneur
potentiel
Cibles lymphocytes T
Si immunisation
INTERDICTION
DE GREFFE Le sérum est toujours analysé à
plusieurs dilutions (effet dose)
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L EPREUVE DE COMPATIBILITE LYMPHOCYTAIRE (CROSS-M
ATCH)
2 - MISE EN PRATIQUE Isoler les
lymphocytes T et B du donneur à partir des
ganglions Tester contre ces lymphocytes
Sérum du jour
Sérum historique le plus positif
(le plus récent) chez les patients
immunisés
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L EPREUVE DE COMPATIBILITE LYMPHOCYTAIRE (CROSS-M
ATCH)
3 - CHEZ LES SUJETS IMMUNISES Faire une épreuve
après traitement du sérum au DTT Intérêt .
Les anticorps peuvent être de type IgG ou IgM
- Les IgG rôle néfaste sur le greffon -
Les IgM aucune action péjorative sur le
devenir du greffon Principe . Le DTT
inactive les IgM un cross-match positif
qui se négative après action du DTT signifie
présence
d IgM
GREFFE AUTORISEE