Diapositive 1

1
Perspectives thérapeutiques Pharmacologie de la
fonction insulino-sécrétrice
Pr. Pierre Petit Centre de Pharmacologie
Biotechnologie pour la Santé CNRS UMR 5160 Centre
dInvestigation Clinique CHU - INSERM CIC 0001
2
Syndrome métabolique
Facteurs génétiques
Facteurs denvironnement
Inflammation Dysfonction endothéliale Hypertension
Dyslipidémie Obésité
INSULINO-RESISTANCE
LIPOTOXICITE
HYPERGLYCEMIE
GLUCOTOXICITE
DIABETE
DEFICIT INSULINO-SECRETION
3
Objectifs thérapeutiques dans le diabète de Type 2

• ? Prévenir lhyperglycémie diabétique
• ? Réduire lhyperglycémie
• ? les complications liées au diabète
• (UKPDS, 1998)
• ? Réduire les dommages de lhyperglycémie
• ? Réduire les autres facteurs de risques

4
PREVENIR LHYPERGLYCEMIE DIABETIQUE
Essai Intervention Nouveaux cas /100 participants /an
DPP Conseil placebo Conseil metformine (1700 mg/j) Diététique exercice physique 11,0 7,8 (- 29 ) 4,8 (- 56 )
IDPP Soins usuels (A) (A) metformine (500 mg/j) Diététique exercice physique (B) (B) metformine (500 mg/j) 18,3 13,5 (- 26 ) 13,1 (- 28 ) 13,2 (- 28 )
Xendos Diététique placebo Diététique orlistat (360 mg/j) 1,05 0,73 (- 30 )
Stop-NIDDM Conseil placebo Conseil acarbose (194 mg/j) 12,1 10,1 (- 17 )
Dream Conseil placebo Conseil rosiglitazone (8 mg/j) 21,1 8,8 (- 58 )
5
REDUIRE LES DOMMAGES DE LHYPERGLYCEMIE
Inhibiteur aldose réductase Neuropathie
expérimentale
-
Ruboxistaurin Rétinopathie
-
Diabetes 2005, 54, 1615-1625
-
-
Anti-oxydants
Inhibiteur PARP
6
REDUIRE LHYPER-GLYCEMIE
7
ACTIVATEURS AMPK Berbérine (alcaloïde végétal)
Sécrétion dinsuline
-
Diabetes Res Clin Pract 2005, 68S1, S22-S29
8
GLITAZARS Muraglitazar, Tesaglitazar
FIBRATES
GLITAZONES Rosiglitazone Pioglitazone
Trends Pharmacol Sci 2005, 26, 244-251
9
ANTAGONISTES DES RECEPTEURS CB1 Rimonabant
Prise énergétique Poids
Effets centraux
Adiponectine HDL-Cholestérol LDL triglycérides
Effets périphériques
RIO-North America Study, NEJM, 2005, 353,
2121-2134
10
Homéostasie glucidique
Insuline
Hépatocytes
Myocytes adipocytes
Captation utilisation de glucose
Production de glucose

-
Cellule ß
Activateurs pharmacologiques
Modulateurs pharmacologiques
Glucose
Signaux physiologiques
11
La dysfonction cellulaire ß pancréatique est un
facteur déclenchant majeur du diabète de type 2
Lactivation pharmacologique de la fonction
insulino-sécrétrice permet un meilleur contrôle
glycémique et une réduction des complications
secondaires liées au diabète (UKPDS, 1998)
12
Léchappement thérapeutique survient avec la
détérioration progressive de la fonction ß
cellulaire et se traduit par la perte de contrôle
glycémique
Cellule ß
FONCTION
MASSE
Une perte progressive de la masse cellulaire ß a
été mise en évidence dans le diabète de type 2
elle constitue lun des déterminants de cette
baisse dactivité
13
ACTION DU GLUCOSE SUR LA CELLULE ß
Insuline
K
Ca2
Glucose
Kir 6.2
Kir 6.2
GLUT 2
SUR1
SUR1
Exocytose
??
Ca2
Glucose
-
INITIATION
Glucokinase
ATP ADP
ATP ADP
Glycolyse
Glu-6-P
Voies de signalisation KATP indépendantes
AMPLIFICATION
RE
Métabolisme oxydatif mitochondrial
14
PHARMACOLOGIE DES CANAUX IONIQUES
INITIATION OU INHIBITION DE LA SECRETION
DINSULINE
15
SULFONYLUREES GLINIDES
-
K
Ca
Insuline
Glucose
Kir 6.2
Kir 6.2
GLUT 2
SUR1
SUR1
Exocytose
??
Ca
Glucose
-
INITIATION
Glucokinase
ATP ADP
ATP ADP
Glu-6-P
Voies de signalisation KATP indépendantes
Glycolyse
AMPLIFICATION
RE
Métabolisme oxydatif mitochondrial
16
INTERACTIONS AVEC SUR1
Développements moléculaires relations
structurales
Tolbutamide Gliclazide
Nateglinide Mitiglinide
SUR1
Sélectivité SUR1 vs. SUR2A SUR2B
Glibenclamide Glimépiride
Méglitinide Répaglinide
Plus grande réversibilité de liaison si affinité
pour un seul site
17
INTERACTIONS AVEC SUR1
Glinides
Les glinides représentent une famille de composés
différenciés sur le plan structural, mais
apparentés sur le plan fonctionnel aux
sulfonylurées. Loriginalité de leur
pharmacologie réside moins dans leur mécanisme
daction (comparable à celui des sulfonylurées),
que dans leur pharmacocinétique, caractérisée par
la brièveté du délai et de la durée daction.
Contrôle de lhyperglycémie postprandiale
18
INTERACTIONS AVEC Kir6.2
ANTIMALARIQUES Quinolines ANTIBACTERIENS Fluoroqui
nolones ANTIARYTHMIQUES Disopyramide, cibenzoline
IMIDAZOLINES Phentolamine Antazoline Midaglizole
Kir 6.2
-
-
Moindre spécificité tissulaire de la cible par
rapport à SUR1
Risque dhypoglycémie
19
CANAL POTASSIQUE VOLTAGE-DEPENDANT
? Large distribution tissulaire ? Existence de
sous-unités modulatrices ? Action antagoniste de
GLP-1
Diabetologia 2003, 46, 1046-1062
20
OUVERTURE DES CANAUX POTASSIQUES
Une voie alternative pour diminuer la charge de
la cellule ß et améliorer sa fonction
Diabetologia 2003, 46, 1375-1382
Diabetes 2003, 52, 2513-2518
21
PHARMACOLOGIE DES RECEPTEURS MEMBRANAIRES
AMPLIFICATION DE LA SECRETION DINSULINE
22
(No Transcript)
23
AMPLIFICATION PAR LA VOIE DES INCRETINES
Sécrétion du GLP-1 (cellules L intestinales) en
réponse à lingestion alimentaire Amplification
de la sécrétion dinsuline Altération de la
sécrétion de GLP-1 dans le diabète de type 2
Meal
Nauck et al., Diabetologia, 1986, 29, 46-52
Toft-Nielsen et al., JCEM, 2001, 86, 3717-3723
24
Sécrétion d'insuline gluco-dépendante
Synthèse d'insuline
GLP-1
Sécrétion de glucagon
Vidange gastrique Appétit et prise alimentaire
Régulation de lhoméostasie glucidique
25
ANALOGUES RESISTANTS Exenatide Liraglutide CJC-113
1 Albugon

GLP-1 récepteur
GLP-1 (7-36) amide
DPP IV
-
Demi-vie lt 2 min
INHIBITEURS DE DPP IV Vildagliptin
26
AMPLIFICATION PAR LA VOIE DE LATP EXTRACELLULAIRE
27
Récepteurs P2 de la cellule ß
Sécrétion non dépendante du glucose Conductance
potassique réduite
Sécrétion gluco-dépendante Conductance
potassique non affectée
P2X
P2Y
28
Couplage des récepteurs P2Y
Mécanismes KATP indépendants impliquant la voie
cAMP / PKA
29
Première génération danalogues Agonistes des
récepteurs P2Y1
ATPaS
2-benzylthio-ATPaS
30
Gain de puissance mais sélectivité insuffisante
31
Deuxième génération danalogues Agonistes des
récepteurs P2Y1
2-methylthio-ATPaB

ATPaB
32
Efficacité, puissance et sélectivité
CE50 28,1 x 10-9 M Emax 9 x sécrétion basale
Action gluco-dépendante et sélective
33
Expression des récepteurs P2Y paramètres de
liaison
Haute affinité P2Y1
40
? ATP-a-S ? 2-Me-S-ATP-a-B Isomère A
60
Faible affinité P2Y2 P2Y4 P2Y6
P2Y1
P2Y2
80
80
61
41
40
40
1
2
1
2
P2Y4
P2Y6
80
130
78
54
40
40
40
1
2
1
2
34
PHARMACOLOGIE DES VOIES DE SIGNALISATION
MODULATION DE LA SECRETION DINSULINE
35
AMP cyclique, Epac
K
Ca2
Insuline
Kir 6.2
Kir 6.2
SUR1
SUR1
??
Ca2
Milrinone
Analogues cAMP
-

Signalisation PKA dépendante
PDE3B
Effets anti-insuline sur hépatocytes et adipocytes
GEF/Epac
Signalisation PKA indépendante
cAMP
AMP
Problème du manque de spécificité tissulaire
36
PKA, PKC imidazolines
Phentolamine
RX871024
INITIATION
K
-
Ca2
Insuline
Kir 6.2
Kir 6.2
SUR1
SUR1
??
Ca2
-

PKC
-
I3 imidazoline binding site
Récepteur a2 adrénergique
PKA

cAMP
A C
AMPLIFICATION
BL11282
Hétérogénéité fonctionnelle des imidazolines
Diabetes 2001, 50, 797-802
37
Exocytose
Ca2
Insuline
L-VDCC
Exocytose
J Biol Chem, 2001, 276, 34199-34205
-
Ca2
SNAP-25 Syntaxin 1A Munc-18
Ca2
-
Cdk5
SUR1L

ATP

p35
IP3
Nature Med, 2005, 11, 1104-1108
38
PHARMACOLOGIE DU METABOLISME CELLULAIRE
INITIATION ET AMPLIFICATION DE LA SECRETION
DINSULINE
39
Glucose
Science, 2003, 301, 370-373
GLUT2
Activateur allostérique RO-28 1675

Glucose
GLUCOKINASE
ATP ADP
CGP 37157
Glu-6-P
Méthyl esters de lacide succinique
Glycolyse

Métabolisme oxydatif mitochondrial
-
Na
Ca2
Diabetes, 2003, 52, 965-973
40
AUTRES VOIES PHARMACOLOGIQUES
ACTIONS SUR LA MASSE ET LA FONCTION DES CELLULES ß
41
GLP-1 réduit lapoptose et augmente la néogenèse
Endocrinology 2003, 144, 5149-5158
J Clin Endocrinol Metab 2002, 87, 4775-4781
42
Action anti-apoptotique et proliférative des
thiazolidinediones
Inhibition du signal pro-apoptotique NF?B par la
pioglitazone
Augmentation de la prolifération et de la masse
des cellules ß par la rosiglitazone
J Clin Endocrinol Metab 2004, 89, 5059-5066
Diabetes 2001, 50, 1021-1029
43
Inhibiteurs peptidiques de la formation de
fibrilles à partir de h-IAPP
Effet protecteur de lactivation PPAR? sur la
cytotoxicité induite par h-IAPP
PNAS 2006, 103, 2046-51
J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 6678-86
44
Problématiques récurrentes
? Pertinence de la cible au niveau cellulaire
(fonction) au niveau physiopathologique (modèle
intégré) ? Spécificité du mécanisme au niveau
cellulaire ? Sélectivité ß cellulaire de la cible
Constat !
Écart considérable entre le nombre de cibles
potentielles et celui des classes thérapeutiques
disponibles ou en développement
45
Remerciements
Groupe de recherche en physiopathologie
pharmacologie du diabète
V Ansquer J Azay-Milhau D Bataille JL Bessone J
Bringer F Castex G Cros K Ferrare JP Gagnol F
Galtier H Hani B NGuyen
AD Lajoix R Magous K Mezghenna C Oiry-Cuq C
Paulet S Péraldi-Roux J Pochic S Rebuffat E
Renard G Ribes M Tournier D Tousch E Youl
A Blanc H Chevassus A Farret R Filhol R Gross C
Jahannault L Lugo-Garcia M Manteghetti C Puech J
Vignon
Collaborations B Fischer, Bar-Ilan, Israël C
Gachet, Strasbourg, France R Gomis, Barcelone,
Espagne
46
(No Transcript)
47
VDCC
PKA Epac?
Inhibition de KATP
RYR/IP3-R
GLP-1
PKA Epac
Ca2i
Déshydrogénases mitochondriales
ATP
cAMP
GLP-1 récepteur
PKA
Amplification de lexocytose
Epac
Daprès Holz, in Diabetes 2004, 53 5-13
48
Rôle du récepteur P2Y1 dans la sécrétion
dinsuline et la tolérance au glucose chez la
souris P2Y1 -/-
49
Recherche dune action sécrétagogue des
thiazolidinediones
Diabetes, 2001, 50, 2598-2602
Metabolism, 2003, 52, 1393-1399
50
Diabetes Res Clin Pract 2005, 68S1, S22-S29
51
(No Transcript)
52
Limites des médicaments actuels (acceptabilité
limitée)
? Insulino-stimulants (sécrétagogues) Hypoglycémi
e (mécanisme daction univoque) Prise de
poids ? Insulino-sensibilisateurs Metformine
troubles gastro-intestinaux, acidose lactique
(contre-indications) Thiazolidinediones prise
de poids, oedèmes, anémie ? Inhibiteurs de
labsorption des glucides Troubles
gastro-intestinaux
53
Limites des médicaments actuels (efficacité
limitée)
? Contrôle glycémique insuffisant ? Échappement
thérapeutique
54
Diabetes Res Clin Pract 2005, 68S1, S22-S29