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Lessai randomisé en clusterB GiraudeauINSERM
CIC 0202 CHRU de Tours
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Définition

•   A cluster randomization trial is one in which
  intact social units, or clusters of individuals,
  rather than individuals themselves, are
  randomized to different intervention groups 
• Donner A, Klar N. Design and Analysis of Cluster
  Randomization Trials in Health Research. London
  Arnold 2000.

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Exemple 1

• The WHO Antenatal Care study
• Programme de prise en charge anténatale
• Dépistage des femmes dont la grossesse est à
  risque dévolution défavorable
• Intervention thérapeutique (fer, acide folique )
• Education des femmes quant aux situations
  durgence
• Critère de jugement enfants de petit poids
  index de morbidité maternelle
• 53 hôpitaux (Thaïlande, Argentine, Cuba, Arabie
  Saoudite) 24 526 femmes incluses
• Donner A et al. Paediatr Perinat Epidemiol
  199812 Suppl 259-74.

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•  the rationale for choosing clinics as the unit
  of randomization is to reduce the risk of
  treatment contamination, to encourage
  participation and to facilitate administrative
  and logistical convenience in the implementation
  of the intervention 

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Exemple 2

• Etude EFFORT
• Formation des dermatologues libéraux à la
  prescription disotrétinoïne
• Critère de jugement conformité des ordonnances
  prescription dune contraception efficace
  compréhension de la patiente
• 26 villes françaises randomisées - 285
  ordonnances
• Coustou et al. JDP 2006. Paris 5-9 Décembre 2006

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•  () il apparaît préférable deffectuer une
  randomisation au niveau des villes (). Plusieurs
  arguments plaident en faveur de ce choix
  notamment () labsence de contamination
  résultant des échanges entre les médecins de la
  ville en dehors du cadre spécifique de létude 

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Pourquoi randomiser des clusters ?

• Niveau dapplication de lintervention
• Interventions sur les médecins/équipes soignantes
• Risque de contamination
• Programmes éducationnels
• Etude dagents contagieux
• Meilleure observance
• Contraintes logistiques
• Services de réanimation/urgences

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Conséquence statistique

• Recueil de données corrélées
• Les observations dun même cluster sont plus
  semblables que les observations de clusters
  distincts
• ?
•  cluster randomization designs tend to be less
  efficient than designs which randomize
  individuals 
• Donner A. Appl Statist 19984795-113.

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Le coefficient de corrélation intraclasse (CCI)

• Définition duale du CCI
• Corrélation entre deux observations dun même
  cluster
• Quelles que soient les observations
• Quel que soit le cluster
• ?  Common correlation model 
• Part de la variance due à la variabilité
  inter-clusters
• ? Modèle à effets aléatoires

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Valeurs de CCI exemples

• WHO Antenatal Care study
• A priori  from 0 to 0.002 
• A posteriori not reported
• Etude EFFORT
• A priori 0,05
• A posteriori
• Bras intervention 0,181 (IC95 0,015
  0,658)
• Bras contrôle 0,116 (IC95 0,003 0,685)

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Paramètres influençant le CCI

• Process variables vs outcome variables
• there is greater biological variability in
  measures of patient outcome as compared with
  measures of process, such as physician behavior
• 0,063 vs 0,030
• Campbell et al. Clin Trials 2005 299-107

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• Secondary care outcomes vs primary care
  outcomes (i.e., family physician care)
• management practices are generally more
  consistent in style within one hospital
• 0,061 vs 0,045

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Calcul deffectif

• Prise en compte du CCI
•  the usual estimate of the required number of
  individuals in each group should be multiplied by
  the  inflation factor  1(n-1)r 
• WHO Antenatal Care Study 1 (450-1)0,001
  5,49
• Etude EFFORT 1 (18-1)0,05 1,85
• Donner et al. Am J Epidemiol 1981114906-914

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Le CCI un paramètre de nuisance

• Effect size0.25, CCI a priori 0,02
• Guittet et al. BMC Med Res Methodol. 2005525.

Power ()
A posteriori ICC
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• Paramètre de nuisance
• Une erreur, même faible, sur la valeur du CCI
  postulée a priori, peut conduire à réaliser un
  essai dont la puissance est bien inférieure à la
  valeur nominale
• Nombre de clusters
• Phénomène dautant plus important que le nombre
  de clusters est faible
• 12 des essais comptent moins de 4 clusters par
  bras
• Eldridge S et al. Clin Trials. 2004180-90

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Quand un essai devient impossible

• Puissance théorique maximal
• Effect size 0,25

Intraclass correlation coefficient
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Taille des clusters

• Variabilité de la taille des clusters
• Eldridge et al. Int J Epidemiol. 2006351292-300.

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Perte de puissance
Proportion de  gros  clusters

• Guittet et al. BMC Med Res Methodol. 2006617

Proportion de patients Inclus par les  gros 
clusters
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Prendre en compte la variabilité de la taille des
clusters

• Ajustement du facteur dinflation
• Deux types de clusters (Guittet et al)
• Coefficient de variation de la taille des
  clusters (Eldridge et al)

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Analyse

• Randomization by clusters accompanied by an
  analysis appropriate to randomization by
  individual is an exercise in self-deception,
  however, and should be discouraged 
• Erreur a ...
• Cornfield. Am J Epidemiol 1978108100-102

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Stratégies danalyse

• Unité danalyse cluster
• Estimation de statistiques résumées au niveau du
  cluster
• Comparaison dunités indépendantes (les clusters)
  par des tests classiques
• Unité danalyse individu emboîté dans le
  cluster
• Modèles mixtes
• Modèle marginaux
• Murray et al. Am J Public Health. 200494423-432

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Estimation du CCI

• CONSORT
• Outcomes and estimation  () a coefficient
  of intracluster correlation for each primary
  outcome 
• Motivations
• Planification détudes futures
• Meilleure interprétation
• Estimation par bras
• Campbell MK et al. BMJ. 2004328702-8.
• Guittet et al. BMC Med Res Methodol. 2005525.
• Giraudeau. Stat Med 2006 25957-964.

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En pratique

• Bland JM. BMC Med Res Methodol. 2004 4 21

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• Sur 2 ans (2003 - 2004), British Medical Journal
• which contains more such reports than any other
  journal
• a publié lextension du CONSORT statement.
• Sur 16 articles,
• 5 rapportent une estimation du CCI
• Bland. BMC Med Res Methodology 2004 421
• Campbell et al CONSORT group. BMJ 2004
  328702-708
• Guittet et al. BMC Med Res Methodology 2005 525

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Outre les spécificités statistiques

• Randomisation antérieure à linclusion
• Risque de biais de sélection
• Niveau de recrutement
• Profil des sujets inclus
• Puffer S et al. Bmj 2003327(7418)785-9.

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• Exemple Etude MG Tabac LR
• Recrutement
• Pereira B. International Workshop Cluster
  Randomised Prevention Trials in Oncology.
  Montpellier 2-4 May 2007

Groupe expérimental Groupe contrôle
MG Randomisés 44 45
MG Actifs 32 29
Sujets inclus 731 344
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• Caractéristiques à linclusion

Groupe Expérimental () Groupe Contrôle ()
Score de Fagerström 0-4 5-6 7-10 39,3 27,8 33,0 49,1 23,8 27,1
HAD dépression gt10 11,3 5,0
Substituts nicotiniques 61,8 34,6
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• Les sujets du bras expérimental sont
• plus nombreux,
• plus dépendants,
• plus déprimés
• et prennent plus souvent des substituts
  nicotiniques
• Quid du bénéfice de la randomisation ?...

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• Solutions proposées
• Recruter le cluster puis randomiser
• Faire appel à un recruteur indépendant, en
  aveugle
• Puffer S et al. Bmj 2003327(7418)785-9.

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• Biais dattrition a deux niveaux
• Niveau individuel
• Niveau cluster

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• Exemple
• Flottorp et al. Bmj 2002325367

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• Aveugle
• Interventions à létude bien souvent non
  médicamenteuses et difficile à planifier en
  aveugle

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• Absence daveugle
• antériorité de la randomisation sur linclusion
• ? consentement double auprès des sujets
• Consentement de participation
• Consentement quant au bras de randmisation

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Aspects éthiques

• A quel niveau recueillir le consentement ?
• Au niveau du cluster (the  guardian  or
   gatekeeper )
• Au niveau individuel
• Le recueil du consentement individuel est-il
  possible ?
• Risque de contamination (ex programme
  éducationnel)
• Aspects logistiques (ex clusterrégion)
• et
• Hutton JL. Stat Med 200120(3)473-88.

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• Les individus ont-ils la possibilité de se
  soustraire à lintervention ? (Ex traitement de
  lair par insecticide)
• Légitimité du  guardian  à consentir pour le
  cluster

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Conclusion

•  There is now a vast literature on the design
• and analysis of cluster randomized trials.
• The level of understanding has increased greatly
• since the papers published in early volumes
• of Statistics in Medicine.
• However, there is still a need for more empirical
  work
• to help the user decide which methods might give
  
• better results in particular situations 
• Campbell et al. Stat Med 2007262-19.