Pr

1
Risque attribuable de cancer du sein pour 1.000
femmes de 65 ans en fonction de la durée et du
type de traitement de la ménopause utilisé selon
Santen
Années de traitement
Santen Steroids, 2003 68 953-964
2
Risque de cancer du sein et traitement hormonal
de la ménopauseEtude W H I
H.R.
Nb de cas (total)
JAMA 2003 289 3243-53 JAMA 2004 291
1701-12
3
Breast cancer risk and HRT
Results according to the progestogen used
RR
Clavel et al. ANAES, 04-27-2004
4
Représentation schématique de la structure
lobulaire du sein
Russo J., Russo I.H. Maturitas, 2004 49 2-15
5
Pourcentage de lobules de type I dans le sein de
multipares en fonction de lâge
STRUCTURES (Lob.1)
AGE
Russo J., Russo I.H. Maturitas, 2004 49 2-15
6
Pourcentage de lobules de type II dans le sein de
multipares en fonction de lâge
STRUCTURES (Lob.2)
AGE
Russo J., Russo I.H. Maturitas, 2004 49 2-15
7
Pourcentage de lobules de type III dans le sein
de multipares en fonction de lâge
STRUCTURES (Lob. 3)
AGE
Russo J., Russo I.H. Maturitas, 2004 49 2-15
8
LA POINTE DE LICEBERG
Au moins 94 gènes impliqués dans les mitoses
cellulaires - 4 uniquement par le PR-A-
65 uniquement par le PR-B- 25 par les deux
récepteurs.
Richer et coll. J. Biol. Chemist. 2002 277
5209-18
9
RÉSULTATS DISCORDANTS DES ÉTUDES PUBLIÉES
. In vitro certains auteurs observent un
effet stimulant, dautres un effet
inhibiteur.. In vitro et in vivo Si
leffet suppressif prédomine in vitro,
linverse semble se produire in vivo
? Influence des
mécanismes paracrines ?
10
Indices de prolifération épithéliale de tissu
mammaire normal chez des femmes normalement
réglées et des femmes ménopausées
Hofseth et coll. JCEM 1999 84 4559-65
11
Effet damorce possible de la progestérone sur la
croissance de cellules cancéreuses du sein
Stilmulatory
Inhibitory
P3
P2
P4
growth
time
48 h
Priming
2d Factor
growth
time
48 h
G1/S Boundary Decision Point
Lange et coll. Mol. Endocrinol., 1999 13
829-36
12
Stimulation de cellules MCF 7 par MPA,
promegestone et P - seuls - antiprog.
RU 486 - antiandrog. Flutamide
proliférat.
C MPA
Promegest. P
s Ru Flut. s
Ru s Ru
Ahola et coll. Endocrinol. 2002 143 3376-84
13
Effet stimulant de certains dérivés
nortestostérone sur des cellules MCF-7 en
culture via le récepteur des estrogènes (Cellules
transfectées avec la chloramphenicol acetyl
transférase)
EC 50 (M)
Estradiol Norethynodrel Norethindrone Norgestrel Gestodène 5 x 10 -13 3 x 10 -8 3 x 10 -8 10 -7 10 -7
Concentration induisant 50 de stimulation
max.
Jordan et coll. Cancer. 1993 71 1501-5
14
Effets de lE2 (?), du norgestrel (?), du
gestodène (?) et du MPA (?) sur la prolifération
de cellules MCF-7
40 30 20 10 0 -
DNA (?g/Well SEM)
Log Concentration (M)
Catherino et coll. Br. J. Cancer, 1993 67
945-52
15
Effets de lE2 et du gestodène avec ou sans ICI
164, 384 sur la prolifération de cellules
MCF-7 E2 seul ? ICI 164, 384 ? Gestodène ICI
164,384 ?
40 30 20 10 0 -
DNA (?g/Well SEM)
Log Concentration (M)
Résultats identiques avec norgestrel
Catherino et coll. Br. J. Cancer, 1993 67
945-52
16
Effets de lE2 et du gestodène avec ou sans RU
486 sur la prolifération de cellules MCF-7 E2
seul ? RU 486 ? Gestodène seul ? RU 486
? stimulation induite par RU 486 seul à 10 -7 M
40 30 20 10 0 -
DNA (?g/Well SEM)
Log Concentration (M)
Résultats identiques avec norgestrel
Catherino et coll. Br. J. Cancer, 1993 67
945-52
17
Linhibition de la croissance cellulaire par le
MPA est abolie par la ? de lexpression de GPR 30
jours
Ahola et coll. Endocrinol. 2002 143 3376-84
18
Linhibition de la croissance cellulaire par la
P est abolie par la ? de lexpression de GPR 30
Jours
jours
Ahola et coll. Endocrinol. 2002 143 3376-84
19
Principales voies du métabolisme de la
progestérone dans le tissu mammaire
Les dérivés 3?HP et 5?HP montrant les plus
grandes différences entre tissus sains et
tumoraux sont dans le rectangle
Wiebe et coll. Cancer Research 2000 60 936-43
20
Effets opposés des métabolites 4-pregnene et 5
?-pregnane sur la prolifération de cellules
mammaires cancéreuses MCF-7
Wiebe et coll. Cancer Research 2000 60 936-43
21
Métabolisme de la progestérone par du tissu
mammaire sain et tumoral En cas de cancer, la
production de dérivés prégnanes est accrue
Progesterone metabolites (ng/mg)
Wiebe et coll. Cancer Research 2000 60 936-43
22
Métabolisme in vitro de la 3H progestérone par du
tissu cancéreux mammaire humain
Métabolites 5 ? réduits 3 ?
hydroxy 20 ? hydroxy Progestérone
Lloyd JCEM 1979 48 485-93
23

• Répartition des métabolites de la progestérone
  dans le tissu
• mammaire normal,
• fibro-cystique (FCD)
• fibro-adénomateux (FA)
• cancéreux (carcinoma)

• o 5 ? réduits
• ? 3 ? hydroxy
• ? 20 ? hydroxy

Lloyd JCEM 1979 48 485-93
24
Taux sérique dIGF en fonction du progestatif
utilisé et de la voie dadministration des
estrogènes
plt0,05 vs avant traitement p lt0,02 vs
dydrog.
IGF-1(ng/ml


Avant 0,625 mg
Avant 50 mcg E2
traitement estrog. conj.
traitement


10 mg 5 mg
10 mg 5 mg
dydrog. NETA
dydrog. NETA
Campagnoli et coll., Maturitas 1994 19 25-31
25
Effets synergiques de la progestérone et de lEGF
sur les promoteurs c-fos et p21
Promoter Activity Luceferase Units 106
Promoter Activity Luceferase Units 106
145
8,0
4,0
6,0
3,0
C-fos
P21 waf1
4,0
2,0
4,6
2,0
1,0
19,3
2,4
6,2
0
0
ETOH
PROG
EGF
BOTH
ETOH
PROG
EGF
BOTH
Lange et coll. Mol. Endocrinol., 1999 13
829-36
26
RÉSUMÉ DE LA RÉGULATION DE LAPOPTOSE
Desreux et coll Reprod. Hum. Horm. 2000 13
297-303
27
CYCLE CELLULAIRE, p53 ET APOPTOSE
A nimporte quel moment du cycle, la cellule peut
sengager vers lapoptose
Desreux et coll Reprod. Hum. Horm. 2000 13
297-303
28
CYCLE CELLULAIRE, p53 ET APOPTOSE
Si le gène p53 est muté, il devient incapable
dinterrompre le cycle cellulaire lorsque lADN
est endommagé
Desreux et coll Reprod. Hum. Horm. 2000 13
297-303
29
Apoptose des cellules épithéliales mammaires
humaines induite par le retrait de lacétate de
nomégestrol du milieu de culture versus
traitement continu ou contrôle sans stéroïde
Desreux et coll Reprod. Hum. Horm. 1998 11
273-283
30
Apoptose des cellules épithéliales mammaires
humaines implantées à des souris nues
ovariectomisées traitées par ac. de nomégestrol
cellules marquées par méthode TUNEL
70
60,5
60
50
40
36,2
30
20
16,5
10
0
Continu
Arrêt depuis
48h
72h
Desreux et coll., Reprod, Hum. Horm., 1998 11
273-283.
31
Effets de lacétate de nomegestrol en application
locale sur lapoptose des cellules du sein
Cellules épithéliales
Etude randomisée
Cellules stromales
66,1 18,5
65,1 9,4
62,5 9,1
57,9 18
50,4 9,6
51,3 24,3
48,6 14,5
22 9,8
Placebo
Ac. nom.
Placebo
Ac. nom.
Sein normal (20 femmes)
Fibroadénome (20 femmes)
Desreux et coll., Reprod, Hum. Horm., 1998 11
273-283.
plt0,01
32
Rapport apoptose/prolifération après 144
hdincubation de cellules mammaires cancéreuses
(MCF-7) en culture avec différents progestatifs
Ratio





p lt 0,05 vs contrôles
Franke H.R. Maturitas, 2003 46S1 S55-S58
33
Rapport apoptose/prolifération après 144 h
dincubation de cellules mammaires cancéreuses
(MCF-7) en culture avec différentes associations
estro-progestatives et la tiboloneSeules
lassociation E2dydrogestérone et la tibolone
induisent une apoptose
Ratio






p lt 0,05 vs contrôles
Franke H.R. Maturitas, 2003 46S1 S55-S58
34
Effet des progestatifs sur les principaux enzymes
impliqués dans la prolifération des cellules
mammaires
E2
S. E1
S. E2
S. E1
E1
adapté daprès Pasqualini et coll. Reprod. Hum.
Horm., 2004 17 .
35
Effets comparatifs de plusieurs progestatifs sur
linhibition de la conversion E1 S ? E2 dans les
cellules T-47 D hormonodépendantes
Pasqualini et Chetrite Reprod. Hum. Horm. 2004
17.
p lt 0,05 vs contrôle p 0,01 vs contrôle
36
Effets divergents des estrogènes conjugués seuls
ou MPA sur lendomètre et le sein de guenons
évalués par cellules marquées par Ki67
Sein
par rapport aux contrôles
Endomètre
CEE
CEE MPA
Clarkson et coll. Maturitas, 2004 49 79-89
37
de tissu glandulaire mammaire de macaques
occupé par lépithélium glandulaireLe MPA seul
ne stimule pas la prolifération
lobulo-alvéolaire, mais potentialise celle
induite pas les estrogènes conjugués


dépithélium dans la glande
p lt 0,0001
Cline et coll. Breast Canc. Res. Treat. 1998 48
221-9
38
Effets de lE2 seul ou associé à la progestérone
ou à la testostérone sur les mitoses de cellules
mammaires de guenons
Clarkson et coll. Maturitas 2004 49 79-89
39
Effets des estrogènes conjugués seuls ou
associés au MPA ou du MPA seul sur les mitoses
de cellules mammaires de guenons
Clarkson et coll. Maturitas 2004 49 79-89
40
de glande mammaire occupée par du tissu
épithélial chez la guenon en fonction du
traitement

Suparto et coll. Am. J. Obstet. Gynecol. 2003
188 1132-40
41
Inhibition de la prolifération de cellules MCF-7
induitespar lE2 en fonction de la dose et du
schéma dadministration du MPA
de croissance
20








00
-20
-40
-60

-80

-100
p 0,05 par rapport à lE2 seul

-120
-6
-7
-8
-9
-10
-11
MPA concentration (log mol/l)
Lippert et coll. Climacteric, 2000 3 271-7