Que faut-il penser des grandes

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Que faut-il penser des grandes études
Epidémiologiques ? Point de vue du clinicien sur
les aspects sénologiques.
Patrice Lopes Service de Gynécologie et Médecine
de la Reproduction CHU de Nantes patrice.lopes_at_chu
-nantes.fr
AFEM 27/11/2004
2
LE PASSE DU TRAITEMENT HORMONAL DE LA MENOPAUSE

• 1942 introduction des traitements hormonaux de
  la ménopause
• Juin 68  Feminine forever  Robert A Wilson
• Années 80-90 de nombreuses publications ont
  souligné lintérêt du THS
• Plausibilité Biologique paramètres
  intermédiaires
• Etudes épidémiologiques
• Satisfaction des patientes
• INDICATIONS DU THM
• Court terme symptômes climatériques, troubles
  génito-urinaires
• Long terme prévention des maladies
  cardio-vasculaires, la maladie dalzheimer,
  lostéoporose, qualité de la peau,
• à lensemble des femmes ménopausées
• Collaborative study doxford 1997. Risques de
  cancers du sein

3
Presse du 19/11/2004
4
Pourquoi un tel effondrement pour le clinicien ?
THS et Risques CV, Qualité de vie, Alzheimer
THS Et Risques de cancer du sein
LE 11 SEPTEMBRE DU THS
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Que faut-il penser des grandes études
Epidémiologiques ?

• Avant 1997 Controverses métaanalyses
  (Armstrong1988, Dupont et Page 1991,Steinberg
  1991, Sillero-arénas 1992, Grady 1992, Colditz
  1993, Steinberg 1994). Etude de Stanford 1995.
  Coldtiz 1995, La vecchia 1995.
• 1997 Collaborative study dOxford
• 1995-2002 Les études prospectives randomisées
  analysent lintérêt du THS et publient les
  risques RAS sur le sein
• PEPI, (Postmenopausal Estrogen/progestin
  Intervention trial)
• HERS I, (Heart and Estrogen/progestin Replacement
  Study follow up)
• HERS II,
• 2002-2004
• WHI (Women health Initiative) CEEMPA
• MWS (Million women study)
• WHI CEE seuls
• E3N (Etude épidémiologique de léducation
  nationale)

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Que faut-il penser des grandes études
Epidémiologiques ? Point de vue du clinicien sur
les aspects sénologiques.
LES 4 QUESTIONS IMPORTANTES

• 1/ Le THM augmente-t-il lincidence des cancers
  du sein ?
• 2/ Si oui, le pronostic des cancers dépistés
  est-il meilleur ?
• 3/ Tous les THM augmentent-ils ce risque
  estrogènes seuls, progestatifs, schémas ?
• 4/ Dans quelles conditions peut-on prescrire un
  THM chez une femme si on considère que les
  risques de cancer du sein sont augmentés ?

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Le THM augmente-t-il lincidence des cancers du
sein ? OUI pour la collaborative study doxford
COLLABORATIVE GROUP ON HORMONAL FACTORS IN BREAST
CANCER Lancet 1997
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Le THM augmente-t-il lincidence des cancers du
sein ? Non Significatif pour la HERS study

N N/1000 AF N N/1000AF RH (95 IC)
Cancers du sein HERS I HERS II Total THS 34 15 49 6,2 5,3 5,9 Placebo 25 14 39 4,5 4,9 4,7 1,38 (0,82-2,31) 1,08 (0,52-2,24) 1,27 (0,84-1,94)
9
WHI
18 845 femmes non hystérectomisées ont donné
leur consentement
8506 dans le groupe EP
8102 dans le groupe placebo
Au 7/7/2002 7962 suivies 296 Perdues de Vue 248
décédées
Au 7/7/2002 7620 suivies 245 Perdues de Vue 237
décédées
8506 incluses dans lanalyse
8102 incluses dans lanalyse
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Le THM augmente-t-il lincidence des cancers du
sein ?
OUI pour la LA WHI 1
Evènements Nbre HR IC - Acc
cardio-Vascu 286 1,29 1,02-1,63 - Cancer du
Sein 290 1,26 1,00-1,59 - Acc Vascu Céréb
212 1,41 1,07-1,85 - Embolie Pulmonaire 101
2,13 1,39-3,25 - Cancer colo-rectal 112
0,63 0,43-0,92 - Cancer endométrial 47
0,83  0,47-1,47 - Fractures col fémoral 106
0,66 0,45-0,98 - Décès dautres causes  331
0,92 0,74-1,14
11
Womens Health Initiative (1) Les risques
Absolus
Augmentation du risque absolu de 19 évènements
graves pour 10 000 AF (170 vs 151)
12
CANCERS DU SEIN ET THM LES ETUDES WHI (1)
CEEMPA
Placebo
Chlebowski RT, JAMA, 2003  289 3243-3253
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Le THM augmente-t-il lincidence des cancers du
sein ? Oui pour La MWS

• Million Women Study Collaborators
• Lancet 2003 362419-27

1 084 110 femmes de 50-64 ans (UK) recrutées de
1996 à 2001 Campagne de dépistage du cancer du
sein NHSBSP (3 ans) Analyse des THM de la
ménopause(50 dutilisatrices) - 9364 cancer du
sein invasif (m2,6 ans) - 637 décès par cancer
du sein (m4,1 ans) THM vs pas de THM -
risques de cancer du sein RR 1,66
(1,58-1,75) - risques de décès par K RR 1,22
(1,00-1,48) Si THM arrêté - risques de cancer
du sein RR 1,01 (0,94-1,09)
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Le THM augmente-t-il lincidence des cancers du
sein ? OUI pour la MWS
Durée de Tt
Cas/population
RR (IC 95)
Estrogènes seuls
RR1,30
lt 1 an 1-4 ans 5-9 ans 10 ans
25/4452 251/29 582 416/47310 277/31862
O,81 (0,55-1,20 1,25 (1,10-1,41) 1,32
(1,20-1,46) 1,37 (1,22-1,54
Estro-progestatifs
RR2,00
lt 1 an 1-4 ans 5-9 ans 10 ans
97/9771 582/49240 850/56912 362/23673
1,45 (1,19-1,78) 1,74 (1,60-1,89) 2,17
(2,03-2,33) 2,31 (2,08-2,56)
Autres types THS
RR1,44
19/1728 83/87794 102/10342 59/4739
1,63 (1,04-2,56) 1,34 (1,08-1,66) 1,42
(1,17-1,72) 1,93 (1,50-2,50)
lt 1 an 1-4 ans 5-9 ans 10 ans
Tibolone RR 1,45 (1,25-1,68)
BREAST CANCER AND HORMONE REPLACEMENT THERAPY IN
THE MILLION WOMEN STUDY Lancet 2003 362419-27
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Le THM augmente-t-il lincidence des cancers du
sein ? Quantification des Risques
WHI MWS
Différence absolue des risques annualisés 0,0008 (0,00003-0,0018) 0,0012 (0,0010-0,0014)
Différence relative des risques annualisés (IC à 95) 1,24 (1,01-1,54) 2,00 (1,91-2,09)
NNT/an 1250 833
Les intervalles de confiance des RR ne se
recouvrent pas. Ces informations ne sont pas
compatibles BIAIS ?
Daprès M Buyse - Sein, hormones, et antihormones
2004
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Que faut-il penser des grandes études
Epidémiologiques ? Point de vue du clinicien sur
les aspects sénologiques.
LES 4 QUESTIONS IMPORTANTES

• 1/ Le THM augmente-t-il lincidence des cancers
  du sein ?
• 2/ Si oui, le pronostic des cancers dépistés
  est-il meilleur ?
• 3/ Tous les THM augmentent-ils ce risque
  estrogènes seuls, progestatifs, schémas ?
• 4/ Dans quelles conditions peut-on prescrire un
  THM chez une femme si on considère que les
  risques de cancer du sein sont augmentés ?

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Pronostic des CANCERS DU SEIN diagnostiqués sous
THS ?
Avant la WHI Meilleur pronostic plus petits,
mieux différentiés, RE. (Colditz 1995, Willis
1996 étude prospective USA, 9 ans, 1469 décès
par cancer du sein, dans une cohorte de 422 373
femmes post-ménopausées diminution significative
de décès.)
La WHI histologie identique mais, stade et
grade de moins bon pronostic . plus étendu 1.7cm
1.1 vs 1.5 cm 0.9 p0.04 . plus avancé en
stade régional ou métastatique 25.4 vs 16.0
. p 0.04 (Chlebowski 2003)
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Que faut-il penser des grandes études
Epidémiologiques ? Point de vue du clinicien sur
les aspects sénologiques.
LES 4 QUESTIONS IMPORTANTES

• 1/ Le THM augmente-t-il lincidence des cancers
  du sein ?
• 2/ Si oui, le pronostic des cancers dépistés
  est-il meilleur ?
• 3/ Tous les THM augmentent-ils ce risque
  estrogènes seuls, progestatifs, schémas ?
• 4/ Dans quelles conditions peut-on prescrire un
  THM chez une femme si on considère la présence
  des risques de cancer du sein augmentés ?

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Tous les THS augmentent-ils ce risque estrogènes
seuls ?
NON ( La WHI 2 CEE)
Evènements
WHI (EP)
WHI (E seuls)
MCV AVC EP Cancer Sein Cancer Colon Fracture Col
1,29 (1,02-1,63) 1,41 (1,07-1,85) 2,13
(1,39-3,25) 1,26 (1,00-1,59) 0,63
(0,43-0,92) 0,66 (0,45-0,98
0,91 (0,75-1,12) 1,39 (1,10-1,77) 1,34
(0,87-2,06) 0,77 (0,59-1,01) 1,08
(0,75-1,55) 0,61 (0,41-0,91)
Décès
0,98 (0,82-1,18)
1,04 (0,88-1,22)
Moins 7 cancers du sein pour 10 000 AF.
Hulley SG, Grady D, Edito JAMA 2004
20
Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer
du sein ? Influence des Progestatifs
Estrogènes seuls Estro-progestatifs
Schairer C (1999) Etude Prospective de Cohorte N 23 174 C  2614 RR 1.2 1.0 - 1.4 E P 1.4 1.1 - 1.8
Ross RK (2000) Etude Cas-témoin 1637 cas 1897 T E 1.06 0.97 - 1.15 E P 1.24 1.07 - 1.45
Porch IV (2002) Etude Prospective de Cohorte N 39876 C 411 E 0.96 0.65 - 1.42 E P 1.37 1.05 - 1.78
Weiss LK (2002) Etude Cas-témoin N 1953 C 1870 E 0.82 0.67 - 1.01 E P 1.27 1.03 - 1.56
Olsson HL (2003) Etude Prospective de Cohorte N 29508 C 556 E 0.81 0.34 - 1.96 E P 2.33 1.38 - 3.98
Li CI (2003) Etude Cas-témoin N1007 C 975 E  Plus de 25 ans RR 1,0 (0,7-1,4) EP plus de 15 ans RR 2,0 (1,2-3,3)
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• Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer
  du sein ? Influence du type de Progestatifs NON
  pour la P micronisée (E3N)

• Total des THS RR 1,2 (IC 95 1,1-1,4)
• Estro-progestatifs RR 1,3 (1,1-1,5)
• Progestatifs de synthèse RR 1,4 (1,2-1,7)
• Progestérone micronisée
• RR 0,9 (0,7-1,2)
• (55 cancers / 20685 AF)

Fournier A et al, Inter J Cancer
22
CANCER DU SEIN ET ASSOCIATION ESTRO-PROGESTATIVE
Magnusson C et coll, Int J Cancer 1999
23

• Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer
  du sein ? Influence des Schémas

Auteurs Etude Effectifs RR THS séquentiel RR THS combiné
Magnusson (1999) Etude Cas-témoin N 3454 C 3445 EP S 1.03 0.94 - 1.13 EP CC 1.19 1.09 - 1.31
Ross RK (2000) Etude Cas-témoin 1637 cas 1897 T EP S 1.38 1.13 - 1.68 EP CC 1.09 0.88 - 1.35
Weiss LK (2002) Etude Cas-témoin N 1953 C 1870 EP S 0.98 0.74 - 1.30 EP CC 1.45 1.09 - 1.91
Olsson HL (2003) Etude Prospective de Cohorte N 29508 C 556 EP S 2.27 1.26 - 4.10 EP CC 2.33 1.38 - 3.98
MWS (2003) Etude Prospective de Cohorte (sous groupe plus de 5 ans de THS) Plus de 1 million C 1166 EP S 2,12 (1,95-2,30) EP CC 2,40 (2,15-2,67)
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• Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer
  du sein ? Influence de la durée de traitement

Patientes nayant pas pris de Traitement hormonal
antérieur
Tt et durées 1an 2 ans 3ans 4 ans 5 ans 6 ans
CEEMPA (6277) 7 15 19 35 28 37
Placebo (6020) 14 22 19 23 17 26
HR (95 IC) 0.48 (0,19-1,20) 0,65 (0,34-1,25) 0,96 (0,51-1,82) 1,45 (0,85-2,45) 1,61 (0,88- 2,94) 1,24 (0,75-2,05)
Chlebowski RT, JAMA, 2003  289 3243-3253
25

• Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer
  du sein ? Influence de la durée de traitement

Année de Suivi WHI Femmes non prétraitées (n12 297) WHI Femmes prétraitées (n4 304)
1 an 0,48 (0,19-1,20) 0,90 (0,26-3,15)
2 ans 0,65 (0,34-1,25) 1,10 (0,47-2,61)
3 ans 0,96 (0,51-1,82) 3,09 (0,84-11,27)
4 ans 1,45 (0,85-2,45) 2,16 (0,66-7,05)
5 ans 1,61 (0,88-2,94) 3,56 (1,18-10,73)
6 ans et plus 1,24 (0,75-2,05) 1,99 (0,52-7,60)
MWS n139 596
1,45 (1,19-1,78)
1,74 (1,60-1,89)
2,17 (2,03-2,33)
2,31 (2,08-2,56)
Les durées dutilisation ont été recueillies en
début détude et sous estiment donc la durée
réelle de lexposition
La MWS est inadaptée pour évaluer le risque dun
THM de courte durée (Buyse 2004)
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Que faut-il penser des grandes études
Epidémiologiques ? Point de vue du clinicien sur
les aspects sénologiques.
LES 4 QUESTIONS IMPORTANTES

• 1/ Le THM augmente-t-il lincidence des cancers
  du sein ?
• 2/ Si oui, le pronostic des cancers dépistés
  est-il meilleur ?
• 3/ Tous les THM augmentent-ils ce risque
  estrogènes seuls, progestatifs, schémas ?
• 4/ Dans quelles conditions peut-on prescrire un
  THM chez une femme si on considère la présence
  des risques de cancer du sein augmentés ?
• - Indication du THM
• - Information

27
Le clinicien doit connaître les résultats des
grandes études épidémiologiques mais garder un
esprit critique sur les interprétations
1/ Différentier les études prospectives
randomisées en double insu - Validité interne
excellente - Validité externe à critiquer 2/
Les Grandes études de cohorte - Validité interne
comportant des biais - Validité externe
intéressante.
3/ La manière dont sont présentés les chiffres
influence considérablement la perception des
risques par les patientes et par les médecins
28
Le clinicien doit connaître les résultats des
grandes études épidémiologiques mais garder un
esprit critique sur la présentation de ces
résultats
A/ La WHI - Le risque relatif 1,242
augmentation du risque de 24 par rapport au
risque de base en labsence de THM - Le risque
absolu . En labsence de THM 33/10
000/Année de suivi . Dans le groupe THM 41/10
000. La différence absolue est de 8/10 000/année
de suivi, soit 4 cancers invasifs pour 1000
femmes suivies pendant 5 ans.
B/ La MWS. Au Royaume Uni 15 000 cancers
invasifs du sein/an chez les femmes de 50 à 64
ans. THM chez 25 des femmes gt 20 000 cancers
du sein en plus pour les 10 dernières années de
suivi
29
CONSEQUENCES POUR LE GYNECOLOGUE DANS LA PRISE EN
CHARGE DE LA MENOPAUSE

• 1- Informer sur les résultats des principales
  études  HERS, WHI (estro-progestatif et
  estrogènes seuls), MWS et leur principales
  critiques méthodologiques.
• 2- Connaître les recommandations lAFFSAPS de
  2003, 2004 et de lANAES de Mai 2004.
• 3 Pondérer ces résultats et ces
  recommandations en fonction des molécules, des
  voies dadministration, des doses, et des schémas
  thérapeutiques
• 4 Etablir la balance risque bénéfice pour sa
  patiente
• 5 Donner linformation sur les alternatives
  thérapeutiques
• 6 Apprécier, en cas de suspension de THM,
  objectivement les conséquences de cet arrêt.
• 7 Partager la décision de traitement ou de non
  traitement Linformation doit être loyale,
  claire, appropriée, délivrée au cours dun
  entretien oral, portant sur des données validées.

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CONCLUSIONS

• La prescription dun THM après lanalyse des
  grandes études épidémiologiques,
• exige une volonté certaine
• est exemplaire de lévolution de la médecine
  fondée sur les preuves (qui nest pas la vérité
  de la patiente)
• impose dêtre un vrai professionnel et un
  authentique médecin pour une décision
  individualisée
• La seule conséquence actuellement prouvée est
  quelle a augmentée la durée des consultations
  pour le bien dune patiente, qui est face à un
  gynécologue qui prends ses responsabilités.

31
Association Française pour l'Etude de la Ménopause
1979-2004 XXVes Journées