Le r

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Le rôle de la statistique dans le développement
de médicaments

• Pr. France MENTRE
• INSERM U738, Université Paris 7
• Dpt dEpidémiologie, Biostatistique et Recherche
  Clinique, Hôpital Bichat, AP-HP, Paris

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PLAN

1. Phases du développement clinique d'un médicament
2. Statistique et développement clinique "classique"
3. Pharmacocinétique et pharmacodynamique
4. MONOLIX
5. Problèmes actuels dans le développement de
   médicaments
6. Pharmacométrie modélisation et simulation
7. Conclusion

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• Développement des médicaments
• Découverte

• "Drug discovery" découverte d'une ou plusieurs
  molécules (nouvelles entités chimiques,
  biologiques, )
• Etudes in vitro des propriétés
• Physico-chimiques absorption,
• Pharmacologiques activation de recepteur, .
• Comparaison et sélection de molécules

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Essais Pré-cliniques

• Etudes chez l'animal
• Pharmacocinétique
• etude des relations entre dose et concentration
  de médicament
• Biologie et pharmacologie
• Toxicité court et long terme (tératogénèse)

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Essais Cliniques

• Etudes chez l'homme Quatre phases
• Phases I, II et III avant mise sur le marché du
  médicament
• Phase I volontaires sains (sauf cancérologie)
• Phase II III patients
• Phase IV une fois le médicament autorisé (de
  manière temporaire ou définitive)

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"Agences" du médicament

• Instituts gouvernementaux
• France AFSSAPS
• Europe EMEA
• USA FDA
• Vérifie les données sur un médicament pour
  autoriser (ou non) sa commercialisation
• Intervient au fur et à mesure des étapes pour
  autoriser les suivantes
• Rôle des CCPPRB (indépendants)

7
(No Transcript)
8

Développement clinique (1)

• Phase I
• Première administration chez l'homme
• Évaluation de la tolérance
• Etudes pharmacocinétiques
• Phase II
• Administration chez le patient
• Essais de taille réduite
• Evaluation de l'effet pharmacologique
• Essais de recherche de dose
• Relations dose/concentration/effet

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Développement clinique (2)

• Phase III Etude de l'efficacité thérapeutique
• Essais thérapeutique sur un grand nombre de
  patients
• contrôlés (placebo ou référence)
• randomisés
• Évaluation de la tolérance
• Phase IV
• Pharmacovigilance
• Pharmaco-épidémiologie
• Suivi thérapeutique

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2. Rôle des statisticiens dans le développement
clinique "classique"

• Statisticiens impliqués dans les 4 phases
• Planification des études
• Analyse
• Estimation
• Tests
• Essais de phase I et II
• Statistiques descriptives
• ANOVA
• Etudes de bio-équivalence

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Statistique et essais de Phase III (1)

• Rôle important des statisticiens (et des
  méthodologistes)
• Planification des études
• Choix de(s) dose(s)
• Choix du comparateur
• Choix du critère d'évaluation et du test
  statistique
• Calcul du nombre de sujet nécessaire en fonction
  de l'effet attendu

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Statistique et essais de Phase III (2)

• Analyse et tests statistiques
• Data management
• Définition des populations d'analyse (ITT)
• Tests définis par les critère de jugement
• Comparaison de moyennes, de proportions, de
  courbes de survie
• Problématiques
• Essais de non infériorité
• Essais séquentiels/ essais adaptatifs
• Tests multiples .

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3. Pharmacocinétique et Pharmacodynamique
PK
PD

• Pharmacocinétique (PK)
• Concentrations au cours du temps
• Comment lorganisme joue sur le médicament
• Pharmacodynamique (PD)
• Relation entre concentration et effet
• Comment le médicament agit sur lorganisme

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Exemple de données PK/PD
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Modèles pharmacocinétiques

• Corps humain
• Succession de compartiments
• Transferts entre compartiment
• Modèles PK usuels
• Équations différentielles (avec ou sans solution
  analytique)
• Paramètres pharmacocinétiques
• grandeurs physiologiques
• Equations non-linéaires par rapport aux
  paramètres

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Devenir du médicament dans lorganisme ADME
vers la circulation générale
poumons
Veines
Artères
cœur
Administration SC/IM
Administration IV
tissus
reins
veines sus-hépatiques
muqueuse intestinale
foie
veine porte
cycle entérohépatique
Lumière intestinale
pylore
estomac
Administration orale
17
Exemple de modèles PK
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Modèles pharmacodynamiques

• Empiriques
• Effet au cours du temps lié à évolution des
  concentrations
• Lien direct entre concentration et effet
• Phyiologiques "system biology"
• Description des mécanismes daction des molécules
• Modèles sous forme déquations différentielles

19
Ex Infection par le VIH et action des
anti-rétroviraux
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Analyse des données PK/PD

• Modèles de régression non linéaires
• Expression mathématique connue
• Non- linéaires par rapport aux paramètres
• Parfois sous forme d'équation différentielles
• De 1970 à 1990
• Nombreux développement en régression non
  -linéaire pour analyse des données courbe par
  courbe
• yj f(q, tj) ej (j 1,, n)

21
Standard Two-Stage approach
From Steimer (1992)  Population models and
methods, with emphasis on pharmacokinetics , in
M. Rowland and L. Aarons (eds), New strategies in
drug development and clinical evaluation, the
population approach
22
"Population" approach
From Steimer (1992)  Population models and
methods, with emphasis on pharmacokinetics , in
M. Rowland and L. Aarons (eds), New strategies in
drug development and clinical evaluation, the
population approach
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Modèles non-linéaires à effets mixtes

• N sujets (i 1, , N)
• Même structure f pour le modèle chez tous les
  sujets
• yij f(qi, tij) eij (j 1, , ni)
• Hypothèses sur les paramètres individuels
• qi m ? exp(hi)
• m effets fixes
• hi effets aléatoire
• hi N (0, W)

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Estimation par maximum de vraisemblance

• Problème pas d'expression analytique de la
  vraisemblance
• yij f(m ? exp(hi) , tij) eij
• Linéarisation du modèle
• autour de h 0
• yij ? f(m, tij) ?f'/?h (m , tij) ? hi eij
• autres linéarisations
• Méthodes FO et FOCE implémentées dans le logiciel
  NONMEM (Prs Sheiner et Beal, UCSF)

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Alternatives à la linéarisation

• Approches bayésiennes
• Utilisation de méthodes MCMC
• Logiciel BUGS et PK-BUGS
• Spiegelhalter, Thomas, Best Gilks (1996). BUGS
  0.5 Bayesian Inference Using Gibbs Sampling -
  Manual. MRC Biostatistics Unit, Cambridge.
• Lunn, Wakefield, Thomas, Best Spiegelhalter
  (1999). PKBugs User Guide. Dept. Epidemiology
  Public Health, Imperial College School of
  Medicine, London.
• Estimation par maximum de vraisemblance
• Utilisation de l'algorithme EM et de méthodes
  MCMC

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4. MONOLIXwww.math.u-psud.fr/lavielle/monolix/

• Groupe de travail sur les modèles non-linéaires à
  effets mixtes
• Créé en octobre 2003, sous la direction de Marc
  Lavielle et France Mentré
• Universités, INSERM, INRA
• Multidisciplinaires
• Objectifs
• Développements méthodologiques
• Applications réelles
• Diffusion des méthodes

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Logiciel MONOLIX

• Algorithme destimation SAEM
• Modèles non linéaires mixtes sans linéarisation
• Estimation de la vraisemblance et des SE par
  simulation stochastique
• Développé en MATLAB
• Disponible gratuitement

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Développements méthodologiques

• Modèles sous forme d'équation différentielles
  stochastiques
• Données censurées par une limite de
  quantification
• Modèles d'erreurs hétéroscédastiques
• Tests statistiques et construction de modèles de
  covariables
• Estimation de la variabilité intra-patient
• Convergence et optimisation des algorithmes
• Protocoles expérimentaux optimaux
• .

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"Succès" de MONOLIX

• Invitations à des congrès statistiques
• Thèses en co-direction
• Programme de recherche financé par lANR
• Deux post-doc budget de recherche
• Financement par Johnson Johnson
• librairie de modèles PK/PD, extensions
• Ingénieur financé par INRIA pour les
  développements algorithmiques
• .

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5. Problèmes actuels dans le développement de
médicaments

• Augmentation des coûts et des durées de
  développement
• De moins en moins de nouveaux médicaments mis sur
  le marché
• Problème
• industriel
• de "santé publique"
• maladies graves, orphelines,
• intérêt (?) des industriels dans certains
  secteurs

31
(No Transcript)
32
(No Transcript)
33
(No Transcript)
34
(No Transcript)
35
For roughly 12 potential drugs that enter
pre-clinical and clinical trials, only one makes
it through to become an approved drug
?10-15 years and 800 - 1 700 M
Discovery Preclinical Phase I Phase II Phase
IIII Approved
From P. Girard, INSERM
36
The look for optimal research path
C8H10N4O2
From P. Girard, INSERM
37
(No Transcript)
38
(No Transcript)
39
(No Transcript)
40
THE CHALLENGEIn the past decade, U.S.
pharmaceutical research and development
expenditures have risen 250 and the National
Institutes of Health (NIH) budget for biomedical
research has doubled.  Yet, during the same
time, the number of innovative new therapies
submitted for FDA approval has declined by
approximately 50. VISION   C-Path is a
publicly funded, non-profit institute that serves
as a "neutral ground" for scientists from
the FDA, academia and industry to work together
for the public good.
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Principales raisons des échecs R . Lesko, FDA,
Avril 2006

• 40 en fin de phase II (avec phase I OK)
• 50 en fin de phase III (avec phase II OK)
• Dans 45 des cas
• Erreurs dans la prédiction de lefficacité ou de
  la toxicité
• Manque dutilisation des données disponibles pour
  la planification des essais suivants

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Problèmes après AMM

• Retrait des médicaments en phase IV
• 5
• Diminution des doses
• 20
• Dans 80 des cas pour des raisons de tolérance
• LB Sheiner Learning versus Confirming in
  clinical drug development
• Clin Pharmacol Ther, 1997, 61275-91

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Propositions damélioration

• Phases précliniques, I II (Learning)
• Modélisation mathématique et statistique des
  données disponibles
• Simulation / prédiction
• Phase III (Confirming)
• Essais cliniques adaptatifs
• Stratégies denrichissement
• Essais de non-infériorité
• Données manquantes et perdus de vue
• Critères de jugement multiples

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6. Pharmacométrie modélisation simulation

• Modèles mathématiques complexes
• system biology
• Estimation (modèles mixtes)
• Paramètre moyens
• Variabilité
• Incertitude
• Simulation Monte Carlo
• Prédiction avec variabilité et incertitude
• Simulation d'essais cliniques

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PREDICTION AVEC INCERTITUDE
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PREDICTION AVEC INCERTITUDE
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Simulations dessais cliniques
Population PK/PD /Disease and CT model
Execution model
From P. Girard, INSERM
48
From J. Gobburu, FDA, December 05
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(No Transcript)
50

6. Conclusion

• Rôle croissant de lanalyse quantitative des
  données au travers de modèles dans lévaluation
  des médicaments
• Travail coopératif
• Biologistes, Pharmacologues, Cliniciens
• Ingénieurs, Mathématiciens, Statisticiens
• Pharmacométriciens
• Nombreux problèmes méthodologiques ouverts .

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Integrated Knowledge for Model-based Drug
Development
Genes Cells Tissues Systems Patients
Populations
Development time axis
Statistical Modelling
Pharmacological Modelling
Biological Modelling
Adapted rom JJ Orloff, Novartis, April 06
52
From J. Gobburu, FDA, December 05