Gntique et tabagisme

1
Génétique et tabagisme

• Vème congrès de Pneumologie de Langue française
• Ph Gorwood (1,2) MD, PhD.
• (1) Service de Psychiatrie. CHU Louis Mourier,
  Colombes.
• (2) CNRS UMR 7593  Personnalité et conduites
  adaptatives .

2
Complexité de la génétique des comportements

• Hétérogénéité de ce que lon mesure
  (phénotypique)
• Tous les sujets vulnérables nexpriment pas le
  trouble
• (Pénétrance incomplète)
• Certains troubles présents indépendamment des
  gènes
• (Phénocopies)
• Vraisemblablement plusieurs gènes en cause
• Plusieurs mutations possibles
• Hétérogénéité génétique
• Plusieurs mutations nécessaires
• Mécanismes polygéniques

3
Génétique du tabagisme et comorbidité
Alcool
Dépression
Persistance
Initiation
Tabac
Toxiques
Café
4
Génétique du tabagisme et autres addictions

• Dépendance au tabac gt chez enfants de sujets
  alcooliques, modèle de vulnérabilité partagée
  influence réciproque. (Sher et al.,
  1996)
• Un facteur génétique unique (polysubstance use)
  pour les jumeaux MZgtDZ (Swan et al.,
  1996)
• Chez lanimal, dépendances (expérimentales)
  croisées (Georges, 1990)

5
Lignées animales et phénotypes transmis
Alc Opiacés Coc LEW
F344 /- - - - - C57BL
DBA - - - - - - ?
6
Génétique du tabagisme et pathologies
psychiatriques

• Anxieux déprimés tabac gt chez
  contrôles (Aubin et al., 1996)
• Dépression et Tabagisme Partage de facteurs
  génétiques prédisposant à (Kendler et
  al., 1993)
• Schizophrénie à haut-risque (P50,
  ?7-Nic) (Leonard et al., 1996)

7
Poids des facteurs génétiques dans le tabagisme

• Etudes de jumeaux et consommation
• 60 (Swan et al., 1990), 52 en covarié avec
  alcoolisme
• 53 (Pomerleau, 1995)
• 53 (Carmelli et al., 1990), 35 en covarié avec
  alcool et café
• 38 (Han et al., 1999), 14 chez les femmes et
  58 chez les hommes
• 31 (Boomsma et al., 1994)
• Estimation entre 0.28 et 0.84 (moyenne à 0.5)
• Facteurs environnementaux
• Plus modulateurs que déclencheurs (Perkins et
  al., 1995)
• Les parents fumeurs influencent peu ! (Boomsma et
  al., 1994)

8
Génétique du tabagisme et autres addictions

• TPQ (novelty seeking, harm avoidance, reward
  dependence)
• Eysenck (névrosisme)
• Variables socio-démographiques
• nexpliquent pas ces facteurs génétiques
  (Kendler, 1993 Heath et al., 1995)
• Initiation et persistance
• même facteurs génétiques en cause ?
• Un même déterminisme ?
• Deux déterminismes indépendants ?
• Un peu des deux ? (Heath, 1990)

9
Facteurs de protection génétique
Nicotine Cotinine
Cyt 2A6 1 2 3
12 (vs 20) dépendants 130 (vs 160) cig/sem
Pinneza, Sellers Tyndale (1998) Nature,
393(25) 760.
10
Modification de lhéritabilité du tabagisme chez
la femme selon la période

• Laccès au produit,
• Les modes de vie,
• La représentation de la consommation
• Ont des rôles sur lhéritabilité !
• Kendler et al. (2000) Arch Gen Psychiatry,
  57886-892.

11
Libération de DA dans le noyau acumbens
par rapport au baseline
Nombre d heures après linjection
12
Gènes candidats

• Régulation des récepteurs nicotiniques sous
  dépendance génétique (Collins, 1990).. et
  régulations des monoamines
• Gènes impliqués dans les addictions
• Dopamine
• Sérotonine
• Opïoides
• MAO, NMDA, GABA
• Gènes impliqués dans le SNC !

13
Génétique des tempéraments
TPQ dans un échantillon de 124 sujets sains,
selon le nombre de répétitions dans lexon III
du gène DRD4
Ebstein et al. (1996) Nature Genetics, 12 78-80.
N Novelty Reward Harm Seeking Depen
dence Avoidence allele 7 absent 90
15.5 18.7 12.6 allele 7 present 34
17.9a 19.3 13.0 aF 6.34,
p0.013 (ANCOVA Ethnie, sexe et âge sans effet)
14
Allèle A1 du DRD2 et sévérité des complications
de dépendance
Gorwood et al. (1997) Biol Psych
15
L hypothèse D2 Expériences avec les toxiques
Substance N A1 A1- A1 ?2 ddl
p Cocaine 13 11 5 85 7.03 1 0.008 Stimulants 1
0 7 3 70 4.44 1 0.035 LSD 15 10
5 67 5.50 1 0.019 Opiates 21 12
9 57 3.51 1 0.060 Sedatives 16 8
8 50 0.97 1 0.320 Cannabis 45 18 27 40 0.01 1 0.
940 Témoins 65 26 39 40
16
Allèle A1 du récepteur dopaminergique D2 et
appétence
Baisse de l'appétence pour lalcool chez les
patients ayant lallèle A1 du D2 par un agent
dopaminergique (versus placebo, allele A2)
17
Impact des facteurs génétiques
Combinégtcommungtspécifique(0)
génétique
génétique
familial
familial
environt
environt
.50 .30 .20 .70 .00 .30
Persitance
Initiation
True et al. (1997) Addiction
18
Poids et impact des facteurs génétiques

• 50 Initiation
• 22 Age de début
• 38 Niveau de consommation
• 52 Forte consommation
• 70 Persistance

19
Tolérance initiale à l alcool, alcoolisme et
tabagisme
Sensation d intoxication aux premières
consommations Consommation d alcool Abus
d alcool Dépendance à l alcool
Schuckit MA (1994) Am J of Psychiatry, 151
184-189.
20
Tolérance initiale à l alcool, alcoolisme et
tabagisme
Consommation de tabac Sensation
d intoxication aux premières consommations Cons
ommation d alcool Abus d alcool Dépen
dance à l alcool
Cor génétique0.98
Madden et al. (1995) Alcoholism
21
Génétique du tabagisme et  vraies/fausses idées 
Porte ouverte aux assurances
Contre la liberté de sabstenir
Opposés aux facteurs environnementaux
Déterminisme des formes graves
Indépendants des habitudes sociales
Vulnérabilité déterminisme
Pas dintérêt en clinique
22
Génétique et tabagisme Conclusions.

• Un phénotype mal connu
• Pas de déterminisme, une réelle vulnérabilité
• Génétique du tabagisme génétique des addictions
• Changement d image gt changement des
  déterminants vraisemblables
• Génétique de la persistance gt voie de recherche
  majeure (psychopharmacogénétique)