Epuration du cholestrol par voie biliaire

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Epuration du cholestérol par voie biliaire

• La voie principale dépuration du cholestérol
  (la synthèse des hormones stéroïdes est
  négligeable quantitativement) en dehors du foie
  les cellules ne peuvent pas dégrader le
  cholestérol-gtmodulation de la captation
  (récepteur LDL)
• Chez ladulte NORMAL il existe un équilibre
  homéostatique précis entre
• synthèse endogène du CHOL (régulée) absorption
  du CHOL alimentaire
• élimination biliaire du CHOL synthèse et
  élimination des acides biliaires (dérivés
  cataboliques du CHOL)

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Épuration du cholestérol de lorganisme

• Deux grandes voies métaboliques régulent
  lépuration
• Le Transport Inverse du cholestérol (CHOL) par
  voie sanguine entre les tissus et vers le foie
• Lépuration du CHOL par voie biliaire entre le
  foie et vers lintestin

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Elimination biliaire du CHOL (sans transformation)

• CHOL capté au pôle vasculaire de lhépatocyte
  (transport inverse HDL-CHOL) est sécrété au pôle
  biliaire (dans canalicules hépatiques)
• CHOL (non estérifié) détaché des villosités
  membranaires en même temps que lécithines
  biliaires (phosphatidylcholine, PC)
•  translocation  de PC et CHOL sur le feuillet
  extracellulaire par un transporteur membranaire
  de lépithélium biliaire (ABCA1, transporteur de
   classe ABC )

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Le transport inverse du cholestérol

• Il est assuré par les HDL qui
• Facilitent lefflux du cholestérol cellulaire
• Conversion en esters de cholestérol
• Assurent le retour du cholestérol vers le foie
• Délivrent le cholestérol aux hépatocytes par
  lintermédiaire de récepteurs spécifiques

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Le transport inverse du cholestérol
Intestin
C
Foie
ABCG5-8
C
LCAT
MDR
A
HDL
C
ABCA1
CE
ABCA1
CETP
LRP
SR-B1
LDLR
CE
TG
Tissus Périphériques et Macrophages
B
VLDL / LDL
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LEfflux Cellulaire du Cholestérol
Le transporteur ABCA1 hydrolyse lATP pour faire
basculer le cholestérol vers lextérieur de la
cellule
A1
HDL
ABCA1
2261aa Transcription activée par LXRa
(oxystérols) et RXR (ac rétinoïque)
ATP
ATP
Cholestérol
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Le transport inverse du cholestérol
Les HDL se chargent en esters de
cholestérol grâce à la LCAT Lécithine-Cholestérol
Acyl Transférase
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Chylomicrons
Le transport inverse du cholestérol
LPL
CETP
CE
LDL
ABC-A1
E
TG
B
AI
LDL / VLDL
AI
CHOL non estérifié
tissus
HDL

AI
AI
CHOL esterifié
LCAT
SRB-1
C PCgtCE LPC
LRP
LDL-R
Les HDL effectuent une navette entre les tissus
et le foie
Récepteur B/E à internalisation
Récepteur  pompe  à CHOL Esterifié
foie
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LDL
Pôle biliaire ap (canalicule)
Pôle vasculaire bl (sinusoïde)
LDLR
ABCA1 ABCG5-G8
cholestérol
HDL
SR-B1
BSEP MRP2
Dégradation en AB
MDR3
phospholipides
BSEP  bile acid-salt (Na) export pump
(cotransporteur) ABCB11
MRP2  Multidrug resistance associated P2 
exportation biliaire des anions (AB, bilir.
conjuguée, sulfates..) ABCC2
MDR3 translocation de la PC (phospholipide
biliaire) sur le feuillet externe de la membrane
ABCB4
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Transporteurs ABCG5-G8 (sterolin-12) dépuration
biliaire et intestinale des PHYTOSTEROLS et du
CHOLESTEROL
Biliary cholesterol secretion by the twinned
sterol half-transporters ABCG5 and ABCG8 J. Clin.
Invest. 110605609 (2002).
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Sursaturation en CHOL de la bileet formation de
lithiases

• Comment faire sortir autant de cholestérol dans
  500-700 ml de bile/jour?
• Surtout après une concentration (10
  fois)-acidification dans la vésicule entre les
  repas!
• Sécrétion augmentée par régime riche en
  cholestérol, oestrogènes
• 1 solution gt la co-solubilisation
• Triangle de Small CHOL empêché de précipiter
  (cristallisation) par acides biliaires et
  lécithine

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Saturation de la bile en cholestérol
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Comment éviter les lithiases biliaires?(en Fr.
30-40 femmesgt60 ans)

• Catabolisme (partiel) en acides biliaires (AB) du
  CHOL permet dadapter lépuration de grandes
  quantités de CHOL dans la bile sans
  précipitation. Rôle détergent
• Les phospholipides (PC) associés aux AB et CHOL
  forment des micelles, ou des vésicules

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Formation des cristaux de cholestérol
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Catabolisme du CHOL en acides biliaires

• Biosynthèse hépatique des AB primaires CDCA et CA
• Hydroxylation en alpha du polycycle
• Régulation de la 7a hydroxylase
• Raccourcissement de la chaîne latérale
  mitochondries et péroxysomes C8gtC4
• Conjuguaison glyco- et tauro-conjugués

CHOL
AB

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Catabolisme du CHOL en acides biliaires
1-hydroxylation en position a
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Catabolisme du CHOL en acides biliaires
2-raccourcissement de la chaîne latérale
CTX
Déficit 27OHase
mitochondries
Déficits péroxysomaux
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Catabolisme du CHOL en acides biliaires
3-conjuguaison
AB. primaires
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Structure chimique des AB faces hydrophile et
hydrophobe
EAU
Face hydrophile
Face hydrophobe
LIPIDES
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Conversion des AB primaires (CA et CDCA) en AB
secondaires (DCA et LA)

• Cycle entéro-hépatique recyclage des AB (pool
  4g recyclé 6-10 fois/j 20-40g)

foie
Shunt cholehépatique
cholédoque
95
AB 1aires CA, CDCA
Intestin duodénum
7a deshydroxylase bactérienne
AB 2 aires DCA, LA
Intestin iléon
Réabsorption ILBAT
3 à 5 0.5g/j perte fécale
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Rôle hormonal des acides biliaires (actif sur la
transcription des protéines)
7 a OH CHOL
CHOL
7 ? Hydroxylase

CHOL
AB-récepteur FXR

ILBAT
AB-ILBAT
Cycle entéro-hépathique