amy Lyon

1
Amylose AL
JP Fermand Service dImmuno-Hématologie Hôpital
Saint Louis, Paris
2
Amylose AL

• Dépôts inter-cellulaires de substance
  amyloïdienne formée à partir de chaînes légères
  (exceptionnellement de chaînes lourdes)
  d immunoglobuline

3
Amylose AL primitive

• population monoclonale de cellules de la lignée B
• Non symptomatique en elle-même
• MGUS (gammapathie monoclonale de signification
  indéterminée)
• ou Myélome stade I
• chaîne légère 2 à 4 fois souvent ? / ?
• Gravité liée à la progression des dépôts
  amyloïdes dans les différents tissus
• Localisations préférentielles selon les gênes V
  du clone

4
Amylose AL et myélome

• Continuum entre amylose primitive et myélome
  avéré avec amylose
• plus le pouvoir amyloïdogène de lIg monoclonale
  est important plus la maladie est rapidement
  symptomatique
• fréquence de lamylose dans le myélome
• recherche systématique avant autogreffe pour
  myélome
• positive 32 / 80 (Leukemia Lymphoma 97)
• rarement symptomatique
• survie et EFS identiques avec et sans

5
Amylose AL épidémiologie
( 500 cas par an en France)
6
Quand évoquer le diagnostic?

• Parfois faciles
• purpura ou - étendu
• macroglossie
• Ig monoclonale connue associée à
• un syndrome néphrotique
• une neuropathie
• un syndrome du canal carpien
• une cardiopathie hypertrophique

7
Quand évoquer le diagnostic ?

• Clinique souvent peu spécifique
• asthénie
• amaigrissement
• dyspnée
• dèmes
• dégout alimentaire
• saignements digestifs
• paresthésies
• hépatomégalie isolée
  

Recherche d une immunoglobuline monoclonale
8
Amylose AL clinique

• Atteinte cardiaque 40 au diagnostic
  symptomatique 20
• facteur pronostic majeur

9
Amylose AL atteinte cardiaque

• infiltration progressive du myocarde cardiopa
  thie hypertrophique

septum
Cur normal amylose cardiaque
10
Amylose cardiaque diagnostic

• Examen le plus utile échographie cardiaque
• anormale au diagnostic 40 des cas
• aspect brillant, granité du myocarde
• épaississement des parois, en particulier septum
  interventriculaire
• réduction de la taille de la chambre du
  ventricule gauche
• réduction de la fraction d éjection du VG à un
  stade avancé

• Epaisseur du septum (gt15 mm) et fraction
  d éjection
• facteurs pronostics

11
Amylose cardiaque diagnostic

• Dosages troponine

12
Amylose cardiaque diagnostic

• Dosages Pro-BNP

13
Amylose atteinte rénale néphropathie
glomérulaire

• protéinurie composée essentiellement d albumine
  sans hématurie
• Syndrome néphrotique souvent inaugural
• insuffisance rénale progressive avec protéinurie
  longtemps persistante
• reins de taille normale même si insuffisance
  rénale terminale
• Diagnostic histologie rénale

14
Amylose atteinte neurologique

• Syndrome du canal carpien
• Neuropathie périphérique 20 des cas
• polyneuropathie sensorielle douloureuse puis
  motrice (symptomatologie peu spécifique,
  neuropathie diabétique)
• Neuropathie autonome hypotension
  orthostatique perte de la sudation troub
  les gastro-intestinaux dysfonctionnement
  vésical impuissance

15
Amylose atteinte digestive

• Peut toucher l ensemble du tractus digestif
• macroglossie
• dégout alimentaire
• malabsorption
• perforations
• hémorragies
• obstruction intestinale

• Amylose hépatique
• habituellement hépatomégalie cholestase
  anictérique
• plus rare forme avec ictère, rapidement
  évolutive, grave (médiane de
  survie 3 mois)

16
Amylose splénique Hyposplénisme (corps de jolly)
Amylose pulmonaire quelquefois nodulaire
isolée interstitielle souvent associée à une
atteinte cardiaque

Amylose cutanée
Amylose ostéo-articulaire polyarthrite
symétrique proche de la PR PPR avec
claudication mâchoire
Amylose anomalie de l hémostase Déficit en
facteur X
17
Amylose AL diagnostic

• Histologie d un tissu atteint biopsie
  d organe symptomatique (rein, cur, nerf)
  presque toujours positif mais souvent non
  indispensable biopsies non invasives
  souvent suffisantes

90 biopsies positives (Gertz 99)
18
Amylose AL diagnostic

• Objectiver l amylose rouge congo
• Typer l amylose
• Wright résistance au permanganate, différencie
  l amylose AA des autres
• Immunochimie sur fragments congelés avec Ac
  anti-chaînes légères

19
Amylose AL diagnostic

• recherche d une Ig monoclonale dans le sang et
  les urines
• EP
• IEP
• IF

Sang urines
Sang
MGUS fréquentes après 60 ans
20
Dosage des CL sériques et Amylose AL
Ig entière / CL monoclonale sérique et/ou
urinaire décelable - par électrophorèse (EP) lt
50 - par immunofixation (IEF) 80-90
sensibilité et potentiel quantitatif insuffisants
des méthodes habituelles pour diagnostic et
évaluation de la réponse au traitement Dosage
des CL libres sériques - détection dune CL
libre monoclonale 98 - diminution sous
traitement corrélée à lévolution
méthode de référence pour diagnostic et suivi
des amyloses AL
21
Amylose AL survie

en fonction des organes atteints
survie globale Mayo clinic (n870)
22
Amylose AL pronostic

• réponse immunochimique
• réponses cliniques et survie

23
Amylose AL quels traitements?

• maladie grave, hétérogène
• évaluation difficile de lefficacité des
  traitements
• 1) traiter les conséquences des dépôts
• 2) éliminer les dépôts existants
• 3) supprimer la production des chaînes légères
  amyloïdogènes

24
Amylose AL

• 1) traiter les conséquences des dépôts
• traitement symptomatique
• syndrome néphrotique et insuffisance rénale
• manifestations cardiovasculaires
• manifestations gastro-intestinales
• neuropathie

Intérêt de lEPO-R (anémie, oxygénation
tissulaire, volémie efficace)
25
Amylose cardiaque traitement

• Difficile
• interdits
• inhibiteurs calciques
• B-bloquants ??
• à utiliser avec prudence
• digitaliques
• Diurétiques , souvent à fortes doses
• Cordarone
• défibrillateurs implantables ?
• Transplantation ?

26
Amylose AL quels traitements?

• maladie grave, hétérogène
• évaluation difficile de lefficacité des
  traitements
• 1) traiter les conséquences des dépôts
• 2) éliminer les dépôts existants
• 3) supprimer la production des chaînes légères
  amyloïdogènes

27
Amylose AL2) Traitements visant à éliminer les
dépôts

• - DMSO, colchicine
• - I-Dox anthracycline interagissant avec les
  dépôts amyloïdes
• action sur les constituants non fibrillaires
  de la substance amyloïde
• élimination du sérum de la substance P
• CPHPC
• interaction avec les glycosaminoglycans
• Fibrillex (amylose AA)

28
2) Traitements visant à éliminer les dépôts

• éliminer la substance amyloïde en provoquant
  sa phagocytose
• Ac monoclonaux murins
• anti chaînes légères humaines
• reconnaissant un épitope
• conformationnel de l amylose
• (11-1F4)

J4
J7
(Solomon Am. J. Path. 2000)
Souris traitées souris contrôles
29
Amylose AL quels traitements?

• maladie grave, hétérogène
• évaluation difficile de lefficacité des
  traitements
• 1) traiter les conséquences des dépôts
• 2) éliminer les dépôts existants
• 3) supprimer la production des chaînes légères
  amyloïdogènes

30
3) Traitements visant à supprimer la production
des chaînes légères amyloïdogènes

• traitement de la prolifération clonale, le
  plus souvent plasmocytaire, produisant lIg
  amyloïdogène
• MP (melphalan-prednisone P.O.) 2 études
  randomisées
• MP colchicine vs colchicine seule (Am J
  Med 96, n100)
• MP colchicine vs MP vs colchicine seule
• (N Eng J Med 97, n 220)

31
Amylose AL chimiothérapie classique

• Colchicine inefficace
• Avec MP
• - réponse objective lt 30
• - lente (6 mois à 1 an)
• Si atteinte cardiaque,
• médiane de survie lt 6 mois

(Kyle, NEJM 97)
32
Amylose AL chimiothérapie  classique 

• En dehors MP
• - Dexaméthasone
• - Polychimiothérapie
• alkylants (VBMCP),
  vincristine, adriamycine et Dexaméthasone
  (VAD) Melphalan
  Dexaméthasone
• - Nouvelles drogues
• Thalidomide
• CC-5013 (Lénalidomide ou Revlimid?)
• PS341 (Bortezomib ou Velcade?)

33
Amyloidosis AL Traitement intensif

• Chimiothérapie à fortes doses
• faisable avec autogreffe de cellules souches
  hématopoiétiques
• efficace
• Mais
• malades sélectionnés
• taux de mortalité élevé

34
Amylose AL traitement intensif et autogreffe
35
Amylose AL traitement intensif et autogreffe

• G-CSF quelquefois mal toléré
• cytaphérèses dangereuses si atteinte cardiaque,
  éviter les hypovolémies, débuter avec un petit
  débit, plutôt dans un service de soins intensifs,
  éliminer le DMSO avant réinjection
• Durant laplasie post-greffe
• hémorragies digestives fréquentes et graves
  protecteur gastrique systématique et maintenir
  les plaquettes gt 50000
• risque d insuffisance rénale pas de drogue
  néphrotoxique, faible tolérance à la baisse de la
  perfusion rénale
• attention aux surcharges si atteinte cardiaque ou
  syndrome néphrotique

36
Amylose AL traitement intensif (HDT) et
autogreffe
Boston 1994-2002 (Ann. Int. Med. 01/2004)
n701 jugés trop à risque
307 (insuff. cardiaque décompensée,
ATCD darythmie ou de syncope, hypoTA,
épanchements récidivants) secondairement
 exclus  (aggravation, refus)
82 prélèvement de cellules souches
312 (45) sans HDT (échec
mobilisation, décès (n13))
35
avec HDT
277 (40)
- décès avant J100 36 (13)
autogreffés RC 26, médiane de survie 4.6 ans
37
Amylose AL traitement intensif (HDT) et
autogreffe
(Mayo Clinic, Blood 2004)

• entre 1983 et 1997, malades avec amylose AL
  traités par chimiothérapie classique (MP), n
  1288
• Traitement intensif possible selon Boston
• age lt 70 ans
• septum lt 15 mm
• fraction déjection gt 55
• créatininémie lt 20 mg/L
• Ph alcalines lt 3X n 234

Survie médiane 45.6 mois
recevoir un traitement intensif est un facteur de
bon pronostic
38
Amylose AL étude randomisée traitement intensif
vs traitement classique
Groupe myélome-autogreffe (MAG) et intergroupe
Français du myélome (IFM)
18 à 70 ans, amylose AL histologiquement prouvée,
sans myélome symptomatique, non préalablement
traitée
39
Amylose AL traitement classique / traitement
intensif
n100, M-Dex 50, HDM ASCT 50 âge med. 58
ans (40-69) gt 65, n19 temps médian entre le
diagnostic et la randomisation 48 jours

• nombre dorganes atteints (médiane) 2 (1-5)
• M-Dex Auto Total
• coeur 23 23 46
• rein 34 35 69
• foie 10 18 30
• Nerfs 4 6 10

40
faisabilité et toxicité
Amylose AL traitement classique / traitement
intensif

• traitement intensif
• Auto faite 37 pts/50 (27 M200, 10 M140)
• Auto non faite 13 pts, 10 décès, 4 sous Gcsf
• TRM (décès avant J100) 24 (9 pts)
• M-Dex
• nombre de cure médian 12 (0 à 25)
• TRM 1 décès trouble du rythme J3 dex

41
Réponses
Amylose AL traitement classique / traitement
intensif
Combined response
Conventional response
FLC response (n 35)
ASCT (n 27)
M-Dex (n 39)
ASCT (n 22)
M-Dex (n 35)
ASCT (n 15)
M-Dex (n 20)
13
12
9
12
10
10
CR
6
15
5
12
3
5
PR
19 (70)
27 (69)
14 (64)
24 (68)
13 (87)
15 (75)
Total response
42
survie globale
Amylose AL traitement classique / traitement
intensif
Suivi median 3 ans
1
,8
,6
Survie Cum.
,4
,2
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Temps
Médiane survie 48,5 mois
43
survie suivant traitement
Amylose AL traitement classique / traitement
intensif
En intention de traiter
Chi-2
DDL
P
3,906
1
0,0481
1
56 mois
,8
M-Dex
(20 décès)
,6
Survie Cum.
,4
22 mois
Auto
,2
(31 décès)
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Temps
44
Avec (n40) ou sans (n60) critères de gravité
Amylose AL traitement classique / traitement
intensif
Risque présumé faible septum lt 15 mm , fraction
déjection gt 55
créatininémie lt 20 mg/L, bilirubine lt 20 mg/L
100
80
60
Overall survival
40
20
0
0
10
20
30
40
50
60
70
Months
45
Landmark analysis
Amylose AL traitement classique / traitement
intensif
vivants à 6 mois ayant reçu -soit l auto (n
29) -soit 3 M-Dex (n 37)
Chi-2
DDL
P
0,587
1
0,4436
Logrank (Mantel-Cox)
0,822
1
0,3646
Breslow-Gehan-Wilcoxon
0,805
1
0,3697
Tarone-Ware
0,692
1
0,4055
Peto-Peto-Wilcoxon
0,633
1
0,4263
Harrington-Fleming (rho 0,5)
46
Traitement de lamylose AL Conclusions

• Melphalan-Dexaméthasone traitement de
  référence

Traitement intensif - en labsence de
réponse rapide au M-Dex (dosage des
chaînes légères libres ) - surtout si haut
risque? (Valeur pronostique des taux
sériques de BNP,
troponine NTPro-BNP) - en centre spécialisé
Place des nouvelles drogues? - Thal M-Dex
(ou endoxan-Dex CTD) - Velcade, Revlimid
Dex
Approches innovantes pour élimination des
dépôts?
47
Amylose cardiaque

• cardiopathie restrictive, trouble de la
  relaxation et anomalie de remplissage
• Doppler importance systole
  auriculaire normalisation
  remplissage uniquement précoce

troubles du rythme et de la conduction
(infiltration des faisceaux de conduction)
48
Amylose cardiaque diagnostic

• cardiomégalie

49
Amylose cardiaque

• ECG
• microvoltage
• aspect de pseudo-nécrose antérieure
• (ondes R rabotées en précordiale droite)
• ou inférieure (onde Q)
• troubles de conduction
• troubles du rythme
• Aspect le plus typique microvoltage
• pseudo nécrose antérieure

• Dépôts d amylose dans les artères coronaires
  
• symptômes d ischémie myocardique
• Thromboses intra-cardiaques qd cardiopathie
  évoluée

50
Amylose splénique

• Fréquente
• responsable d hyposplénisme corps de
  jolly risque d infection
• risque de rupture spontanée (majorée
  par injection dun facteur de croissance?)

51
Amylose anomalie de l hémostase

• Fragilité capillaire par infiltration amyloïde
• Déficit en facteur X , 5 à 10 des
  patients symptomatique si lt 10
  hépatomégalie souvent associée traiteme
  nt ? Splénectomie?
• fibrinolyse accrue

52
Amylose formes localisées

• Synthèse locale d immunoglobuline avec dépôt
  immédiat?
• Amylose des paupières
• amylose trachéo-bronchique
• amyloïdome vertébral
• Pas d indication à un traitement systémique

53
Quand évoquer le diagnostic ?

• Parfois faciles
• purpura ou - étendu
• macroglossie
• Ig monoclonale connue associée à
• un syndrome néphrotique
• une neuropathie
• un syndrome du canl carpien
• une cardiopathie hypertrophique