Traitements d

1
Traitements dactivité duale anti-VIH et anti-VHB

• Stanislas Pol
• Pôle dHépato-Gastro-Entérologie
  médico-chirurgical
• Unité dHépatologie Inserm U-567
• Hôpital Cochin, Paris, France

2
Réplication du VHB
uncoating
CCC DNA
transcription
AAA
mRNA
ccc DNA amplification
protein translation encapsidation
ADN polymerase
reverse transcription
ADN (-)
ARN ()
3
Réplication du VHB
uncoating
CCC DNA
transcription
AAA
mRNA
ccc DNA amplification
protein translation encapsidation
ADN polymerase
reverse transcription
ADN (-)
ARN ()
4
Réplication du VHB
uncoating
CCC DNA
transcription
AAA
mRNA
ccc DNA amplification
protein translation encapsidation
ADN polymerase
reverse transcription
ADN (-)
ARN ()
nucleoside analogues
5
Possibilités thérapeutiques
cytokines antisense ribozyme
uncoating
CCC DNA
transcription
AAA
mRNA
ccc DNA amplification
vaccins
protein translation encapsidation
ADN polymerase
reverse transcription
reverse transcription
ADN (-)
ARN ()
cytokines antisense
nucleoside analogues antisense
6
Traitement Anti VHB

Interferon alfa-2b HBV e/e-
Lamivudine HBV/HIV e/e-
Adefovir dipivoxil HBV e/e-/lam-R
Entecavir HBV (HIV?) e/e-/lam-R
Peg IFN alfa-2a HBV (HIV?) e/e-/lam-R
Telbivudine HBV e/e-
Tenofovir HIV/HBV e/e-/lam-R
Emtricitabine HIV/HBV e/e-
7
Co-infection VIH-VHB traitements
IFN LMV ETV FTC TDF ADV
Nb. de patients 87 215 51 33 200 35
Durée (semaines) 12-24 48 24 48 24-48 48-144
Activité Anti-VHB wt, preC wt, preC wt, preC, LMV-R wt, preC wt, preC LMV-R wt, preC, LMV-R
? ADN VHB (log cp/ml) 26 2.7 3.6 3 4.4 4 - 5.4
Seroconv. HBe 9 11 ? ? 4 7
Réponse ALAT 12-20 30-50 49 ? ? 35-66
Amélioration Histologique ? ? ? ? ? 33-50
Ajouté à LMV dans la majorité des cas. lt 6
log copies/ml
Wong DK et al. Gastroenterology 1995. Di Martino
V et al. Gastroenterology 2002. Dore GJ et al. J
Infect Dis 1999. Benhamou Y et al. Hepatology
1996. Pessoa W et al. CROI 2005. Raffi F et al.
2003 IAS. Peter M et al. CROI 2005. Ristig MB et
al. J Infect Dis. 2002. Benhamou Y et al. N Engl
J Med. 2003. Benhamou Y et al. Lancet 2001 and
AASLD, 2003
8
Tenofovir
Mean changes from baseline (8.640.08 log10
copies/mL) in serum HBV DNA measured by PCR
during tenofovir (300 mg.d) therapy in 10 HIV
patients with HBV resistance to lamivudine
0
Plt0.0001
-1
HBV DNA (log10 copies/mL)
-3
-4
Incl. 4 8 12
Weeks of Tenofovir
Y Benhamou et al. N Engl J Med 2003
9
Ténofovir est plus efficace quadefovir chez les
sujets co-infectés VIH-VHB

• 85 patients inclus (56 sous ténofovir TDF, 29
  sous adéfovir ADV), comparables (excepté génotype
  G présent dans 41,7 des patients sous adéfovir
  versus 5,4 sous ténofovir)

• Conclusion indétectabilité anti-VHB plus
  souvent atteinte avec ténofovir (HR 2,8 IC95
  1,1-6,8 p 0,025)

CROI 2007, Lacombe K, abst 945
10
Impact de lentécavir sur la réplication et la
sélection de résistances du VIH-1

• Entécavir sans activité antirétrovirale jugée
  cliniquement pertinente (RCP)
• 3 observations cliniques de baisse de la charge
  virale VIH de 1 log sous entécavir
• Étude des populations clonales VIH dun des 3
  patients VIH-VHB sous entécavir monothérapie
• 0 de mutations M184V à J0
• vs 61 et 96 à M4 et M6

CROI 2007, McMahon M, abst 136LB
11
La physiopathologie de lhépatite Best
immuno-médiée
Cellule T cytotoxique
12
Les risques des traitements anti-VIH et anti-VHB

• Immunorestauration
• Résistance

13
Immuno-restauration induite par HAART

• Hépatite fulminante
• Aggravation dune hépatopathie sous-jacente

Cellule T cytotoxique
14
Immuno-restauration induite par HAART
Seronconversion Anti HBe et Anti HBs avec/sans
rebond de transaminases Cas rapportés 4 études
avec 9 cas Incidence 1 sur 24 dans une
étude prospective
Rebond de lactivité nécrotico-inflammatoire sans
séroconversion Cas rapportés 4 études avec 7
cas
Carr, Lancet 1997 Velasco, NEJM 1999 Rouanet,
Eur J Gastro 2003 Lascar, JID 2003 Piroth, J
Hepatol 2000 Mastroianni, AIDS 1998 Proia, Am J
Med 2000 Manegold, JID 2001 Drake, CID 2004
15
Résistances aux antiviraux
16
Résistance VHB (Ag HBe)
65
71
55
Patients ()
46
0,7
21
3
0,7
23
lt1
0
13
années
0
0
3
0
ETV4
LAM1
ADV2
CLV6
FTC5
LdT3
1. Lok A. Gastroenterology 2003. 2. Marcellin P,
et al. J Hepatol 200542 (suppl2)31-32. 3. Lai
CL, et al. Hepatology. 200644(suppl)222A . 4.
Colonno R et al. Hepatology 2006 44 (suppl)
229A.EASL 2007 5. Shiffman ML et al. Hepatology
2004 40(suppl)172A. 6. Chung YH. Hepatology
2006 44 (suppl)698A.
17
Lamivudine et co-infection VHB-VIH
Risque cumulé de développer une résistance du VHB
à la lamivudine chez 57 patients HIV-HBV traités
par 300 mg/j
Y Benhamou et al. Hepatology 2000
18
Relation résistance et cinétique virale B
Lamivudine1 Resistance at Median 29 months vs
Week 24 HBV DNA
Adefovir2 Resistance at Week 144 vs Week 48
HBV DNA
64
67
Resistance
32
26
13
8
4
lt ND
3-6
gt 6
lt ND
gt 4
lt 4
lt 3
Week 48 HBV DNA (log10 copies/mL) N 114
primarily HBeAg- patients
Week 24 HBV DNA (log10 copies/mL) N 159
HBeAg patients
1Yuen MF, et al. Hepatology. 200134785-791. 2Loc
arnini S, et al. J Hepatol 200542(suppl 2)17.
19
Spectre de réponse
Primary NR
Partial VR
20
Spectre de réponse
Change Rx
High risk of resistance And disease
progression Change Rx (add on prefered)
Primary NR
Risk of resistance Consider change Rx
Partial VR
21
Adaptation du traitement anti-VHB selon la
réponse virologique
Primary NR and Inadequate VR
ADV Add LdT or ETV
LdT Add ADV
ADVLdT Switch LdT for ETV? Consider initiation of HAART (including TDF)
TDF Add LAM or FTC Add LdT or ETV
TDFLAM/FTC Add LdT or ETV switch LAM/FTC for another NRTI
Patients with no indication for anti-HIV therapy
22
Les avantages des traitements doubles Anti-VHB et
anti-VIH

• Eviter (ou réduire) les risques
• de limmunorestauration
• Cumuler les bénéfices
• de la virosuppression VIH et VHB

23
La viro-suppression optimale est le but du
traitement antiviral pourquoi?
REVEAL la virémie B est associée au risque de
cirrhose
HBeAg(-), normal ALT (n2,923)
18
18
All participants (n3,582)
16
16
plt0.001
plt0.001
14
14


12
12

Adjusted relative risk of cirrhosis (95 CI)

10
10
8
8
6.6
6.5

5.6
5.6
6
6

4
4
2.5
2.5
1.4
2
1.4
2
0
0
300lt104
104105
gt106
105106
300lt104
104105
gt106
105106
HBV DNA copies/mL
HBV DNA copies/mL
Cox proportional hazards regression analysis.
Relative to HBV DNA lt300 copies/mL Relative risk
adjusted for age, gender, cigarette smoking,
alcohol consumption , HBeAg status and ALT
Iloeje UH, et al. Gastroenterology.
200613067886
24
24
La viro-suppression optimale est le but du
traitement antiviral pourquoi?
REVEAL la virémie B est associée au risque de
carcinome hépatocellulaire
16
14.89
Baseline HBV DNA level (copies/mL)
14
106 105lt106 104lt105 300lt104 lt300
12.17
12
10
8
Cumulative Incidence of HCC ()
6
4
3.57
2
1.37
1.30
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
All participants (n3,653)
Year of follow-up
Adapted from Chen CJ, et al. JAMA. 200629565-73
25
Résultats à 1, 2, 3 ans ADN VHB indétectable chez
patients Ag HBe positifs
LIN technique
(copies/ml) ETV 300 Cobas Amplicor HBV
PCR LdT 300 Cobas Amplicor HBV PCR LVD
300 Cobas Amplicor HBV PCR Peg IFN 400
Cobas Amplicor HBV PCR ADV 400 Amplicor
HBV DNA PCR CLV 300 Cobas
Amplicor HBV PCR limite de détection
82
80
56
68
39 48
68
67
60
40
Patients ()
14
36 40
années
21
25
ADV4
ETV1
LAM1,2
PEG IFN3
LdT2
CLV5

• Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006354(10)1001-1
  0.
• 2. Lai CL, et al. Hepatology. 200542(suppl)748A
  (Abstract LB01)
• 3. Lau GK, et al. N Engl J Med.
  2005352(26)2682-95. 4. Marcellin P, et al. N
  Engl J Med. 2003348(9)808-16
• 5.Chung YH. Hepatology 2006 44 (suppl)698A.

26
Séroconversion HBe chez patients Ag HBe
positifs
46
39
28
23
33
31
30
Patients ()
25 26
32
20 21
22
22
16
14
années
ADV4
LAM1,2
PEG IFN3
LdT2
CLV5
ETV1
1. Chang TT, et al. Hepatology.
200644(suppl)229A. 2. Lai CL, et al. Hepatology.
200644(suppl)222A 3. Lau GK, et al. N Engl J
Med. 2005352(26)2682-95. 4. Marcellin P, et al.
J Hepatol 200542 (suppl2)31-32 5.Chung YH.
Hepatology 2006 44 (suppl)698A.
27
27
Bénéfices cliniques associés à la
virosuppression réduction de la survenue du CHC
25
HCC occurred in 7.4 in placebo arm 3.9 in LVD
arm Hazard ratio 0.49 (p0.047)
20
15
Diagnosis of HCC( of patients)
Placebo
10
5
LVD
0
0
6
24
30
36
12
18
Months
No. at risk
Placebo
215
209
198
184
153
173
43
LVD
436
429
417
400
347
385
122
Liaw YF, et al. N Engl J Med. 20043511521-31
28
Bénéfices cliniques associés à la virosuppression
On-treatment with LVD (100 mg OD)
HCC
Survival
1.0
1.0
(n116)
p0.027
0.8
0.8
(n69)
0.6
0.6
Incidence of HCC
Cumulative survival
(n87)
0.4
0.4
plt0.001
0.2
0.2
(n192)
0.0
0.0
0
12
24
36
48
60
72
Months
Months
Virologic response HBV DNA lt105 copies/mL
Minority of patients received LVD 150 mg OD
Patients with Child-Turcotte-Pugh A cirrhosis
Adapted from Di Marco V, et al. Hepatology.
200440883-9
29
Bénéfices cliniques associés à la virosuppression
Etude 438 (AgHBe-) réponses histologiques à 5
ans
Hadziyannis S. et al, Gastroenterology 2006
30
Impact de la virosuppression et de la
réversibilité de la cirrhose
Impact sur la morbidité
AASLD 2007 Mallet V et al, Abstract 754, 572A
31
Impact de la virosuppression et de la
réversibilité de la cirrhose
Impact sur la mortalité
Réponse virologique
Réponse histologique
AASLD 2007 Mallet V et al, Abstract 754, 572A
32
Progressions cliniques comparées des
co-infections VIH-VHB et VIH-VHC
1 129 patients co-infectés VIH-VHC et 815
co-infectés VIH-VHB de la cohorte ATHENA, 85
sous HAART, suivis entre 2001 et 2006
Co-infection VHB
30
Co-infection VHC
Pas de coinfection VHB ou VHC
Co-infection VHB et VHC
25
20
14
Probabilité de décès
15
10
7
5
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Années sous traitement antirétroviral hautement
actif
www/Hepatonews
CROI 2007, Smit C, abst 932
33
Evolution sérologique du VHB et impact clinique
sous HAART (2)

• 633 patients suivis prospectif (moyenne 5,1 ans)
  de lévolution ou de lapparition des marqueurs
  du VHB (Ag HBs, anti HBs, ant HBc)

• Survie en fonction du statut sérologique de départ

www/Hepatonews
CROI 2007, Sheng WH, abst 941
34
Les avantages des combinaisons Anti-VHB

• Renforcer les bénéfices
• de la virosuppression
• Limiter les risques de résistance

35
Résistance chez les patients LAM-R
of patients with resistance mutations
Lampertico et al AASLD 2006 Colonno et al AASLD
2006, EASL2007
36
Adéfovir ADN du VHB
Mean changes from baseline (8.640.08 log10
copies/mL) in serum HBV DNA measured by PCR
during adefovir dipivoxil therapy
Plt0.0001 Aucun rebond de la réplication VHB
- 4.77 log copies/mL
Y Benhamou et al. Lancet 2001
37
Incidence de la résistancesous traitement
combiné antiVHB
de novo Combination Therapy in HBV Mono-Infected
Patients
HIV Coinfected Patients
1 Sung et al. J Hepatol 2003 38 (suppl 2)25-26
. 2 Marcellin et al. N Engl J Med 2004 351
1206-17 . 3 Lau et al. Hepatology 200440171A 4
Lai et al. Hepatology 200338262A
38
Recommandations pour le traitement de la
co-infection VIH-VHB
No immediate indication for anti-HIV therapy

• HBV DNA
• HBeAg gt20,000 IU/mL
• HBeAg- gt2000 IU/mL

HBeAg, HBV DNA
ALT
Normal ALT
Active disease
Low HBV DNA
Abnormal ALT
High HBV DNA
MONITOR
Liver disease status
required
No evidence
Evidence
of active disease
of active disease
METAVIR A1 F1
METAVIR A2 F2
MONITOR
CD4 gt500
CD4 lt500
Treat HBV only ADV/ ETV / PEG IFN
Start ART
with anti-HBV drugs TDF LAM/FTC
(LdT)
Alberti A et al. J Hepatol. 2005
39
Recommandations pour le traitement de la
co-infection VIH-VHB avec indication au
traitement VIH

• HBV DNA
• HBeAg gt20,000 IU/mL
• HBeAg- gt2000 IU/mL

Alberti A et al. J Hepatol. 2005
40
Algorithme pour le traitement de la co-infection
VIH-VHB avec hépatopathie non cirrhotique sans
indication au traitement VIH
HIV/HBV
HBV DNA 2,000 IU/mL
HBV DNA lt2,000 IU/mL
ALT Elevated
ALT Normal

• Treat
• PEG IFN e - GT A - ALT
• ADV- LdT?-(ETV?) mono Rx?
• Combination

• No treatment
• Monitor every 612 months

• Monitor ALT every 3-12 months
• Consider biopsy
• and treat if disease

41
Algorithme pour le traitement de la co-infection
VIH-VHB avec hépatopathie non cirrhotique avec
indication au traitement VIH
HIV/HBV
HBV DNA 2,000 IU/mL
HBV DNA lt2,000 IU/mL

• No drug with dual antiviral activity acceptable
• Monitor every 612 months

Treat TDF LAM/FTC TDF TDF LdT/ETV?
42
Algorithme pour le traitement de la co-infection
VIH-VHB chez le cirrhotique
HIV/HBV
No indication for anti HIV
Indication for anti HIV
Treat ADV LdT/(ETV?)
Treat TDF LAM/FTC TDF LdT/ETV ?
Refer patient for LT if decompensated cirrhosis
43
Conclusions

• Treatment guidelines in co-infected patients
  HBV mono-infected
• Both HIV and HBV must be considered
• Short term objectives VR
• Disease progression HBV DNA lt2,000 IU/mL(4 logs)
• Resistance lt60 IU/mL (2.3 logs)
• Indefinite duration of anti-HBV
• Long term tolerability
• Long term resistance