MISE AU POINT DHYPERLEUCOCYTOSE Pr Dominique BRON

1
MISE AU POINT DHYPERLEUCOCYTOSEPr
Dominique BRON
DES Med . Interne, 2004
2
(No Transcript)
3
Lymphomes et leucémies lymphoides chroniques
Leucémie aigue lymphobl.
L. M. C.
M. Vaquez
Leucémies aigues
Leucémies aigues myelobl.
Thrombocythémie
4
EXAMEN HEMATOLOGIQUE NORMAL
5
CAS 1

• Anamnèse
• Homme de 45 ans 70 kg / 172 cm
• Antécédents personnels et familiaux  sans
  particularités
• Découverte fortuite dune hyperleucocytose à
  loccasion dun  check-up 
• A lexamen, on palpe une rate assez dure 1
  TDD sous le rebord costal
• Pas de ganglions, ni dhépatomégalie

6
CAS 1
7
HYPERLEUCOCYTOSEgt 10.000 GB/mm³
- Cellules anormales - Blastes
- Cellules normales
Neutrophilie (gt 7500/mm³) Lymphocytose (gt
5000/mm³) Monocytose (gt 800/mm³) Eosinophilie (gt
400/mm³) Basophilie (gt 100/mm³)
LALMMCLMCLNH
Infections ? Inflammations ?
8
TYPAGE LYMPHOCYTAIRE VALEURS NORMALES
9
CAS 1

• Anamnèse
• Homme de 45 ans 70 kg / 172 cm
• Antécédents personnels et familiaux  sans
  particularités
• Découverte fortuite à loccasion dun
   check-up 
• A lexamen, on palpe une rate assez dure 1
  TDD sous le rebord costal
• Pas de ganglions, ni dhépatomégalie
• Examens complémentaires
• CRP  lt 0.5 mg/dl , LDH N , Sérologie
  virale  banale
• Marqueurs lymphocytaires  45 de
  lymphocytes B (monoclonalité IgM, ?) CD5- CD23-
  FMC7, CD25
• Echo rétropéritonéale  GGL 0, foie N,
  rate 550cc homogène
• (Phases acides résistantes au tartrate )

10
LYMPHOCYTOSE gt 4.500 Ly/mm³
Lymphocytes atypiques

Sérologie EBV
Aspiration médullaire (morpho, caryo, cult, bio
mol) ou biopsie osseuse
-

-

Pas monocl
B monoclonaux
Sérologie CMV (T8) ??  
hépatite ((T8??)  
toxoplasmose   HIV (T4
?) Drogues PAS phénytoïne
Mononucléose infectieuse (T8??,
T4/T8?)
LLC/HCL /LNH LAL (blastes) MM (Ig intraC)
Ou ATCL/LGL LNH T leucémisé. S.Sézary (T4 ??)

Virose brucellose mycoplasme
pertussis TBC
MAI sarcoidose
Wegener syphilis III
Thyreotoxicose Ins. surrénale
A
T monoclonaux
C
11
LYMPHOCYTOSE gt 4.500 Ly/mm³
Lymphocytes atypiques

Sérologie EBV
Aspiration médullaire (morpho, caryo, cult, bio
mol) et biopsie osseuse
-

-

Pas monocl
B monoclonaux
Sérologie CMV (T8?)  
hépatite ((T8?)  
toxoplasmose   HIV (T4
?) Drogues PAS phénytoïne
Mononucléose infectieuse (T8?,
T4/T8?)
LLC/HCL /LNH LAL (blastes) MM (Ig intraC)
Ou ATCL/LGL LNH T leucémisé. S.Sézary (T4 ?)

Virose brucellose mycoplasme
pertussis TBC
MAI sarcoidose
Wegener syphilis III
Thyreotoxicose Ins. surrénale
A
T monoclonaux
C
12
CAS 2

• Anamnèse
• Homme de 72 ans 85 kg / 180 cm
• ATCD  cardiopathie hypertensive sous
  traitement
• Plaintes fatigue, anorexie, subpyrexie le soir
  (jusquà 377)
• Examen clinique - TA  15/9 RC 90 régulier
• GGL  0, foie  N, rate sensible mais non
  augmentée
•  

13
CAS 2
14
CAS 2

• Anamnèse
• Homme de 72 ans 85 kg / 180 cm
• ATCD  cardiopathie hypertensive sous traitement
• fatigue, anorexie, subpyrexie le soir (jusquà
  377)
• Examen clinique  TA  15/9 RC 90 régulier
• GGL  0, foie  N, rate sensible mais non
  augmentée
• Examens complémentaires
• Sérologie virale  sans particularité
• Ponction sternale  moelle riche, dysmyélopoïèse,
  excès de monocytes (35)
• Urée  65 mg/dl, créatinine  1.6 mg/dl, iono 
  N, acide urique  8.1 mg/dl
• Echo splénique  rate hétérogène 450cc (Nlt250)
• Lysosyme  55 mg/dl (Nlt15 )
• CRP  lt 0.5
•  

15
MONOCYTOSE gt 800/mm³


INFECTIONS
bact
(brucellose, TBC, lèpre, endocardite subaigue)

- protoz (malaria), - rickettsie
(typhus, F des Mont Roc) COLLAGENOSE

- arthrite rhumatoïde, - LED,
- polyartérite DESORDRES GASTRO-INTESTINAUX

- diarrhées, - colite
ulcéro-hémorragique

- maladie de Crohn HEMOPATHIES BENIGNES


- ITP, - post-splénectomie, - post neutropénie,
- post hémolyse NEOPLASIE INFL
AMMATION DORIGINE X SARCOIDOSE
Aspiration biopsie médullaire

• SMD
• SMP
• MM
• LA
• Histiocytose

16
OVERLAP BETWEEN HEMOPATHIES
RAEBT MDS/AML
AML
RA RAEB RAS
AA PNH
MDS/AA
CMML
SMP
17
CLASSIFICATION OMS

• Anémie réfractaire /- sidéroblastes
• Cytopénie réfractaire  multilignée 
• Syndrome 5q- (plaquettes souvent ?, peu
  dévolution en LA)
• AREB (Bl 5-20) (type I gt 10)
• (type II gt 20)
• Syndrome mixte SMD/SMP, LMMC
• AREB gt 20 LA

18
PRONOSTIC DES MYELODYSPLASIES
19
HOW FREQUENT IS CMML ?
15
36
8
26
15
Greenberg et al, Blood, 1997
20
PROGNOSTIC PARAMETERS IN CMML

• Hgb level ( 12 g/dl)
• Plt (lt 100.000/µl)
• WBC (gt 10.000/µl)
• monocytes (gt 4.000/µl)
• lymphocytes (gt 2.500/µl)
• circulating immature myeloid cells (IMC)
• LDH (gt 700 U/l)
• BM blasts ( gt 10)
• low of erythroid cells ( 10)
• high myeloid/erythroid ratio ( gt 6)
• karyotype

Onida et al, Blood, 2002
21
THERAPEUTIC APPROACHES IN CMML
allogeneic transplantation

• N 50
• related (N 47) or unrelated (N 7) transplants
• median age 44 y (19 -61)
• median follow-up of 40 mo

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
5 y estimated DFS 18
5 y estimated OS 21
probability
0 500 1000 1500 2000
DFS (days)
Kröger al, Br J Haematol, 2002
22
CAS 3

• Anamnèse
• Homme de 68 ans 81 kg / 178 cm
• PLAINTES Fatigue, gonflement dans le cou
  non douloureux, Dyspnée au moindre effort,
• troubles de la concentration, bourdonnements
  doreille , rares TN
• ATCD  père mort de maladie de HK à 45 ans
• A lEXAMEN adénopathies (1.5 à 2.5 cm )
  cervicales, axillaires, inguinales bilatérales,
  rate non palpée, pâleur, tachycardie

23
CAS 3
24
CAS 3

• Anamnèse
• Homme de 68 ans 81 kg / 178 cm
• Fatigue, gonflement dans le cou non
  douloureux, rares TN
• Dyspnée au moindre effort, troubles de la
  concentration, bourdonnements doreille
• ATCD  père mort de maladie de HK à 45 ans
• A lexamen  adénopathies (1.5 à 2.5 cm ?)
  cervicales, axillaires, inguinales bilatérales,
  rate non palpée, pâleur, tachycardie
• Examens complémentaires
• Marqueurs lymphocytaires  population
  monoclonales de lymphocytes B 90 (CD5, CD23,
  CD19, FMC7 - , IF faible)
• LDH   1500 (N lt 500)mU/l, Haptoglobine  5
  (ltN )mg/dl , Coombs  Bili  N, Echo corps
  entier  polyadénopathies hypoéchogènes sus- et
  sous- diaphragmatiques, rate  300cc

25
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DES LYMPHOCYTOSES B
MCL mantle cell lymphoma ou L. du manteau SLV
Lymphome splénique villeux
26
CAS 4

• Anamnèse
• Femme de 36 ans 49 kg / 165 cm
• ATCD  dépression en 2000 avec internement,
  sous Prozac
• Fatigue intense (artiste peintre qui a stoppé son
  métier), TN, amaigrissement de 5 kg en 2 mois,
  anorexie surtout viande
• Examen clin.  pte amaigrie, GGL 0, HSM 0,
  Co-Po SP
• Médicaments  Prozac, Loramet, Xanax

27
CAS 4
28
CAS 4

• Anamnèse
• Femme de 36 ans 49 kg / 165 cm
• ATCD  dépression en 2000 avec internement, sous
  Prozac
• Fatigue intense (artiste peintre qui a stoppé son
  métier), TN,
• amaigrissement de 5 kg en 2 mois, anorexie
  surtout viande
• Examen clinique  pte amaigrie, GGL 0, HSM
  0, Co-Po SP
• Médicaments  Prozac, Loramet, Xanax
• Examens complémentaires
• Vitamine B12, acide folique  NL, Tests
  thyroïdiens  N
• Sérologie virale  CMV IgG, HIV-, Toxo IgG, EBV
  IgG, HBV  Ag Au
• Bilirubine, GOT, GPT  NL, CRP NL
• Marqueurs lymphocytaires pas de monoclonalité,
  rapport T4/T8  1.1
• Ponction sternale  49 dune population
  blastique (MPO, CD33, CD15)
• compatible avec
  une  leucémie aigue myéloblastique

29
CAS 5

• Anamnèse
• Homme de 74 ans 80 kg/ 170 cm
• ATCD  adénome prostatique opéré
  (découverte dun adénoC in situ)
• Hypercholestérolémie traitée par
  Lipitor
• Plaintes  fatigue, anorexie , douleurs
  dorsales , vertiges,
  bourdonnements doreille, angor à leffort
• Ex clinique  TA  14/8 , GGL  0, HSM  0,
• Douleurs osseuses  , rate 0

??
??
30
CAS 5
31
LES SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS
32
CAS 5

• Anamnèse
• Homme de 74 ans 80 kg/ 170 cm
• ATCD  adénome prostatique opéré
  (découverte dun adénoC in situ)
• Hypercholestérolémie traitée
  par Lipitor
• Plaintes  fatigue, anorexie, douleurs
  dorsales, vertiges,
  bourdonnements doreille, angor à leffort
• Ex clinique  TA  14/8 , GGL  0, HSM  0,
  douleurs osseuses  , rate 0
• Examens complémentaires
• Ponction sternale  aspiration impossible ?
  biopsie osseuse
• Caryotype  N (biol mol pour BCR/ABL  -) ,
  réticuline  importante fibrose
• PSA  9.5 (N lt 5) U/l, Echo rate  N,
  Ferritine normale
• Marqueurs lymphocytaires normaux, T4/T8 1.7,
  
• Scintigraphie osseuse  hypercaptation
  vertèbres D9-D10-D11-D12-L5
• CT scan  infiltration ostéoblastique des
  vertèbres dorsolombaires(D12)

??
??
33
CAS 6
34
CAS 6

• Anamnèse
• Femme de 22 ans - 50 kg / 169 cm
• Plaintes  0 découverte fortuite dune
  hyperleucocytose
• ATCD  RAS
• Toxique / médicaments  0
• Tabac  1 ½ paquet / jour
• Ex clinique  pte maigre, GGL  0, HSM  0, CO
  PO  RAS
• Examens complémentaires
• Sérologie virale Normale , CRP, VS, fibri 
  N
• Marqueurs lymphocytaires  Discrète augmentation
  des lymphocytes B (25) mais k/ lambda normal
  T4/T8  N
• Chromosome de Philadelphie (BCR/ABL)  négatif
• Echo splénique  rate 200 cc (N)
• Ponction sternale  N
•  

35
Lymphocytose B polyclonale associée au tabac

• Femmes jeunes
• Lymphocytes binuclés
• Phénotype lympho ? B polyclonaux
• Splénomégalie /-
• ?IgM polyclonale
• Association avec HLA-DR7
• Evolution bénigne

Leukemia Lymphoma 1996 275-279
36
CAS 8
37
CAS 8

• Anamnèse
• Homme de 56 ans, argentin 85 kg 180 cm
• ATCD goutte
• HTA
• dépression avec TS il y a 20 ans
• Plaintes fatigue
• Traitement Fluoxemed, Maniprex, Maxoten
• Alcool un verre de vin par jour
• Clinique sans particularité
• Examens complémentaires
• Sérologie virale banale sauf HAV (IgG)
• Echo GGL nombreux petits ggl juxtacentimétriques
  , rate N
• Rx thorax N
• Marqueurs lymphocytaires population monoclonale
  B 35(CD5, CD23, FMC7-)
• ß2-microglobuline 2.56, CRP N, LDH N

38
CAS 9

• Anamnèse
• Homme de 42 ans
• Découverte fortuite dune hyperleucocytose à
  loccasion dun check-up pour fatigue et état
  grippal persistant
• Clinique discrète splénomégalie confirmée par
  échographie

39
CAS 9
40
NEUTROPHILIE (gt 7.500/mm³) - PNM
lt 100.000/mm³
gt 100.000/mm³
PAL ? ou N
PAL ? ?
?
CML

• -INFECTION AIGUE
• -REACTION LEUCEMOIDE
• nécrose tumorale
• infiltration médullaire
• après un exercice
• tabagisme
• grossesse
• stress
• INFLAMMATION nécrose (IM, nécrose tissulaire,
  tumeur, MAI)
• drogues ( corticoïdes ! , héparine,
  épinephrine, histamine)
• post-splénectomie
• post hémorragie ou hémolyse

41
CAS 9

• Anamnèse
• Homme de 42 ans
• Découverte fortuite dune hyperleucocytose à
  loccasion dun
• check-up pour fatigue et état grippal persistant
• Clinique discrète splénomégalie confirmée par
  échographie
• Examens complémentaires
• Basophilie 9 ( )
• LDH 416 (N lt 200) mU/ml
• Phosphatase alcaline leucocytaire ( )
• Vit B12 4344 mg/ml ( )
• CRP 2.7 ( )
• Écho rétrop rate 550 cc

42
Bilan négatif
Biopsie osseuse Aspiration (culture,
caryotype, bio mol)

• Syndromes myéloprolifératifs
• (LMC, MF, PV, TE)
• Cancer (PO, sein...)

43
LMC CARACTERISTIQUES CLINIQUES

• Fatigue, malaise, anorexie, amaigrissement,
  transpirations nocturnes, gène abdominale ou
  douleur dans lépaule (rate )
• Crise de goutte ( acide urique), priapisme
  (?leuco), détresse respiratoire (leucostase
  pulmonaire), diabète insipide, urticaire
  (histamine )
• Douleurs sternales, ou osseuses diffuses,
  troubles cardiaques ou obnubilation
  (hyperviscosité )

44
LES SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS
45
Cytogenetic Abnormality of CML the Ph
Chromosome
1
2
3
4
5
6
7
8
10
11
9
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
x
Y
46
CHROMOSOME DE PHILADELPHIE
47
Mechanism of Action of Imatinib
Goldman JM, Melo JV. N Engl J Med.
20013441084-1086.
48
ST1-571 -Un profil non toxique

• Pas de dose maximale tolérée !
• La plupart des patients sont asymptomatiques
• Myélosuppression légère au dessus de 300 mg/J
• Nausées, crampes, oedèmes, diarrhées, rash, ...
  lt10 des pts

49
STI VERSUS ARAC - IFN
N Eng J Med 348, 11994-1004 (2003)
50
Achieving a Cytogenetic Response Correlates With
Increased Survival
Guilhot F et al. N Engl J Med. 1997337223-229.
51
(No Transcript)
52
Survival of CML patients in chronic, accelerated
and blast phase
IBMTR, 1996