Variations spatiales et spatio-temporelles de l

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Variations spatiales et spatio-temporelles de
lincidence des LA de lenfant en France
1990-2003
Stéphanie BELLEC Jacqueline CLAVEL Inserm U754

• Journées du GDR statistique et santé
• 26-27 novembre 2007
• Hôpital Cochin Paris 14

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Les cancers de lenfant

• En France
• 1 enfant sur 500 est atteint avant lâge de 15
  ans
• 1500 nouveaux cas par an (la moitié avant 6 ans)
• 2ème cause de mortalité infantile

Source  Registre National des Tumeurs Solides de
lEnfant
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Enregistrement des cancers de lenfant

• Deux registres à léchelle nationale
• Le Registre National des Hémopathies malignes de
  lEnfant (RNHE)
• http//www.u754.idf.inserm.fr/
• Créé en 1995 (U170/U754)
• Enregistrement des cas diagnostiqués depuis 1990
  chez des enfants âgés de moins de 15 ans et
  résidant en France métropolitaine au moment du
  diagnostic
• Le Registre National des Tumeurs Solides de
  lEnfant (RNTSE)
• http//www.chu-nancy.fr/rntse/
• Créé en 2000

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Les leucémies aiguës de lenfant

• Environ 40 cas par million denfants et par an
• 80 des leucémies aiguës sont des leucémies
  aiguës lymphoblastiques (LAL), dont une majorité
  de LAL communes de la lignée B (LALBc)
• lt20 de leucémies aiguës myéloblastiques (LAM)
• Les LAL présentent un pic dincidence autour de 2
  ans
• Les LAM ont une incidence plus élevée avant un an

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Facteurs de risque des LA

• Peu de facteurs de risque établis
• Rayonnements ionisants à forte dose
• Certains traitements anti-cancéreux
• Certains syndromes génétiques
• Nombreuses pistes
• Expositions environnementales in utero ou dans la
  petite enfance (CEM-EBF, pesticides, tabagisme
  passif, consommation maternelle de tabac et
  dalcool pendant la grossesse, agents infectieux
  ...)
• Facteurs génétiques prédisposants

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Le problème particulier des clusters

• Premiers signalements au début du 20ème siècle
• Cas de leucémies signalés au sein dune
  population restreinte sur une période de temps
  assez courte
• ? Hypothèse présence dun agent infectieux ?
• ? Aucune information sur la population à risque
• 1960 premier rapport statistique tendance des
  LA à apparaître sous formes de petits groupes
• Depuis, de nombreuses études sur lhétérogénéité
  spatiale et spatio-temporelle ont été réalisées
• ? Légère tendance à lagrégation spatio-temporelle

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Objectif de létude

• Étude des variations spatiales et
  spatio-temporelles des LA de lenfant en France,
  sur la période 1990-2003
• Deux approches
• clustering recherche dune hétérogénéité
  globale
• Hétérogénéité spatiale globale (tests de
  Potthoff-Whittinghill et de Rogerson)
• Interaction spatio-temporelle (test de Knox)
• détection de cluster localisation dune
  zone/période à plus fort risque de LA

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Données

• 6281 cas de leucémies aiguës (LA) sur la période
  1990-2003

Les cas sont rattachés à leur commune de
résidence au moment du diagnostic
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Méthodes Notations

• Oi le nombre de cas observés dans la commune i
• (O le nombre total de cas observés)
• Ei le nombre de cas attendus, dans la commune i,
  sous lhypothèse de non hétérogénéité spatiale de
  lincidence des LA
• (E le nombre total de cas attendus)
• m le nombre dunités géographiques considérées
  (36344 communes ou 3644 cantons)

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Méthodes Hétérogénéité globale (1)

• Hétérogénéité spatiale globale
• Test de surdispersion (Potthoff-Whittinghill)
• Hypothèse Oi suit une loi binomiale négative
  V(Oi)/E(Oi) 1ß
• Test dhétérogénéité spatiale globale (Rogerson)

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Méthodes Hétérogénéité globale (2)

• Interaction spatio-temporelle (test de Knox)
• Sous H0 (absence dinteraction), la survenue des
  cas dans lespace est indépendante de leur
  survenue dans le temps
• Statistique de test basée sur les nombres,
  observés et attendus, de paires de cas proches
  dans lespace et dans le temps

• Paramètres de proximité
• espace (communes de résidence au diag) 0, 5,
  10, 15, 20, 30, 50 km
• temps (dates de diag) 1, 3, 6, 9, 12 mois

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Méthodes Détection de clusters (1)

• Test de Kulldorff
• Le territoire est parcouru par une fenêtre mobile
  circulaire, pour la détection de clusters
  spatiaux, ou cylindrique, pour la détection de
  clusters spatio-temporels.
• Fenêtre centrée sur une commune, de taille
  variable
• Tailles limites (dans lespace et le temps)
  fixées arbitrairement (espace 10 de la
  population, temps 50)

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Méthodes Détection de clusters (2)

• A chaque fenêtre est associée une zone z composée
  des communes dont les centres sont inclus dans la
  fenêtre
• Pour chaque zone, rapport de vraisemblance sous
  lhypothèse dune distribution poissonnienne des
  cas, avec un risque p à lintérieur de la zone, q
  à lextérieur
• Localisation de la zone de cluster la plus
  probable définie par

oz et ez les nombres de cas observés et attendus
dans la zone z
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Simulations de Monte Carlo (1)

• P-values déterminées par simulations sous H0
• A chaque simulation, répartition du nombre total
  de cas LA dans les communes à laide dune
  distribution multinomiale de paramètres Ei/E
• (Tests de Potthoff-Whittinghill, Rogerson,
  Kulldorff version spatiale)
• OU
• A chaque simulation, permutations des dates de
  diagnostic (conservation des structures spatiale
  et temporelle observées)
• (Tests de Knox, Kulldorff version
  spatio-temporelle)

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Simulations de Monte Carlo (2)

• Pour chaque jeu de données simulé, calcul de la
  statistique de test Sk

Sobs valeur de la statistique calculée sur les
données observées K Nombre de simulations
réalisées 1.. fonction indicatrice
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Etapes danalyses

• Analyse sur lensemble des données (LA, 0-14 ans,
  1990-2003)
• Analyse par diagnostic (LAL, LALBc, LAM)
• Analyse par groupe dâges (0-4 ans, 5-9 ans,
  10-14 ans, 1-6 ans)
• Analyses sur 3 sous-périodes (1990-1994,
  1995-1999, 2000-2003)

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Résultats Hétérogénéité globale (1)

• Test de Potthoff-Whittinghill sur 1990-2003

  Période LA LA LA LAL LAL LAL LALBc LALBc LALBc LAM LAM LAM
âge au diagnostic O ß (p-value) ß (p-value) O ß (p-value) ß (p-value) O ß (p-value) ß (p-value) O ß (p-value) ß (p-value)
0-14 ans 6 281 0,3 (0,33) 5 122 0,4 (0,29) 4 092 0,4 (0,26) 1 069 -0,8 (0,92)
0-4 ans 3 137 -0,1 (0,52) 2 599 0,0 (0,43) 2 325 0,4 (0,24)
5-9 ans 1 842 0,9 (0,91) 1 558 -0,8 (0,91) 1 114 -0,5 (0,74)
10-14 ans 1 300 0,9 (0,11) 963 1,5 (0,03) 652 -0,8 (0,95)
1-6 ans 3 725 0,1 (0,43) 3 234 0,0 (0,42) 2 780 0,3 (0,33)
Quel que soit le diagnostic, quel que soit lâge,
aucune surdispersion mise en évidence sur la
période 1990-2003
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Résultats Hétérogénéité globale (2)

• Test de Potthoff-Whittinghill par périodes (LA)

  Période 1990-2003 1990-2003 1990-2003 1990-1994 1990-1994 1990-1994 1995-1999 1995-1999 1995-1999 2000-2003 2000-2003 2000-2003
âge au diagnostic O ß (p-value) ß (p-value) O ß (p-value) ß (p-value) O ß (p-value) ß (p-value) O ß (p-value) ß (p-value)
0-14 ans 6 281 0,3 (0,33) 2 234 1,3 (0,05) 2 227 0,7 (0,14) 1 820 -0,8 (0,88)
0-4 ans 3 137 -0,1 (0,52) 1 138 0,5 (0,21) 1 108 -0,5 (0,79) 891 -0,4 (0,66)
5-9 ans 1 842 -0,9 (0,91) 668 -0,3 (0,55) 660 0,1 (0,29) 514 -0,3 (0,57)
10-14 ans 1 300 0,9 (0,11) 427 -0,1 (0,50) 459 -0,3 (0,57) 414 -0,1 (0,44)
1-6 ans 3 725 0,1 (0,43) 1 368 0,5 (0,20) 1 309 -0,5 (0,71) 1 048 -0,5 (0,75)
Légère surdispersion sur la période 1990-1994,
pour les 0-14 ans uniquement (retrouvée pour les
LAL et LALBc)
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Résultats Hétérogénéité globale (3)

• Tests de Rogerson sur la période 1990-2003

  Période LA LA LA LAL LAL LAL LALBc LALBc LALBc LAM LAM LAM
âge au diagnostic O R (p-value) R (p-value) O R (p-value) R (p-value) O R (p-value) R (p-value) O R (p-value) R (p-value)
0-14 ans 6 254 0,62 (0,26) 5 100 0,75 (0,30) 4 073 0,97 (0,26) 1 064 3,02 (0,77)
0-4 ans 3 123 1,25 (0,26) 2 587 1,46 (0,37) 2 314 1,62 (0,39)
5-9 ans 1 834 2,07 (0,35) 1 552 2,39 (0,40) 1 109 3,77 (0,14)
10-14 ans 1 297 2,80 (0,46) 961 3,53 (0,63) 650 5,66 (0,37)
1-6 ans 3 710 0,91 (0,64) 3 220 1,10 (0,50) 2 767 1,23 (0,59)
Quel que soit le diagnostic, quel que soit lâge,
aucune hétérogénéité spatiale mise en évidence
globalement sur la période 1990-2003
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Résultats Hétérogénéité globale (4)

• Tests de Rogerson par périodes

Période 1990-2003 1990-2003 1990-2003 1990-1994 1990-1994 1990-1994 1995-1999 1995-1999 1995-1999 2000-2003 2000-2003 2000-2003
âge au diagnostic O R P-value O R p-value O R p-value O R p-value
0-14 ans 6 254 0,62 (0,26) 2 224 1,83 (0,18) 2 216 1,42 (0,78) 1 814 2,54 (0,05)
0-4 ans 3 123 1,25 (0,26) 1 134 4,38 (0,02) 1 102 3,09 (0,61) 887 3,58 (0,28)
5-9 ans 1 834 2,07 (0,35) 664 4,73 (0,79) 657 6,55 (0,11) 513 7,77 (0,23)
10-14 ans 1 297 2,80 (0,46) 426 9,24 (0,26) 457 6,38 (0,89) 414 8,82 (0,44)
1-6 ans 3 710 0,91 (0,64) 1 362 3,33 (0,05) 1 304 2,16 (0,92) 1 044 3,39 (0,49)

• Hétérogénéité spatiale sur la période 1990-1994,
  pour les plus jeunes enfants (retrouvée pour les
  LAL et LALBc)
• et sur 2000-2003 pour les 0-14 ans uniquement
  (et LAL)

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Résultats Interaction spatio-temporelle

• Test de Knox

0-14 ans aucune interaction mise en
évidence 0-4 ans 3 mois 15 et 30 km ( LAL
et LALBC et retrouvée sur 1995-99) 5-9 ans
uniquement pour les LALBc (et sur
2000-2003) 10-14 ans 9 et 12 mois 0 et 5 km
( LAL et retrouvée sur 1990-94) LAM 0-14 ans
interaction significative (1 à 12 mois 15 et 20
km)
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Résultats Détection de clusters (1)

• Test de Kulldorff

1990-2003 1990-2003 1990-2003 1990-2003 1995-1999 1995-1999 1995-1999 1995-1999
LA   0-14 0-4 5-9 10-14 0-14 0-4 5-9 10-14
Analyses spatiales NS  1 60 30 1  442  8 554 2
Analyses spatiales OS  5 14 5 2  76 2 35 2
Analyses spatiales ES 0,35 3,37 0,24 lt0,01  39,2 0,02 13,2 0,01
Analyses spatiales PS  0,96 0,67 0,34 0,24  0,02 1,00 0,04 0,80
Analyses spatio-temp. NST 442  833 1344 886    
Analyses spatio-temp. T 1996-99 1998 1996-99 1993    
Analyses spatio-temp. OST  65 9 50 5    
Analyses spatio-temp. EST  31,7 1,54 25,9 0,41    
Analyses spatio-temp. PST 0,78 0,71 0,40 0,57    
LAM   0-14 0-4 5-9 10-14 0-14 0-4 5-9 10-14
Analyses spatiales NS 142 1077 87 24 3994 3462 504 20
Analyses spatiales OS 12 20 3 4 50 24 9 3
Analyses spatiales ES 2,45 6,77 0,11 0,24 24,85 8,75 1,76 0,07
Analyses spatiales PS 0,51 0,70 0,96 0,92 0,20 0,34 0,69 0,59
Analyses spatio-temp. Nst 4302 645 913 2712  
Analyses spatio-temp. T 1994-97 1992 1996-98  1995  
Analyses spatio-temp. OST 44 5 11  5  
Analyses spatio-temp. EST 19,18 0,58 2,21  0,43    
Analyses spatio-temp. PST 0,83 0,81 0,01  0,16    

• - Deux clusters de LA sur 1995-99, 0-14 ans et
  5-9 ans
• - Aucun cluster de LAL significatif
• Un cluster de LAM, 5-9 ans sur 1996-1998
• ? clusters emboîtés
• ? cluster de LAM 5-9 ans sur 96-98 (11 cas, 2,21
  attendus)

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Résultats Détection de clusters (2)
Représentation du cluster de cas de LAM observé
sur la période 1996-1998
24
Synthèse des résultats

• Très légère hétérogénéité des LA sur la période
  1990-1994 (LALBc, plus jeunes enfants)
• Interaction spatio-temporelle des LAL 0-4 ans,
  5-9 ans et 10-14 ans, ainsi que pour les cas de
  LAM. Mais résultats instables selon les périodes
• Cluster de cas de LA de 5-9 ans sur la période
  1995-1999 (pas dhypothèse actuellement)

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Critiques

• Méthodes soumises à des limites importantes
• PW contribution des communes ayant au moins
  deux cas
• Knox Forte influence de lévolution de la
  population au cours du temps. Test adapté à une
  application à léchelle individuelle
• Multiplicité des tests
• 4 familles de diagnostic, 5 groupe dâges, 4
  périodes
• Paramètres de proximités définis arbitrairement
• ? Augmentation du risque de faux-positifs

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Conclusion

• Concordance avec la littérature concernant
  lexistence dune hétérogénéité spatiale des LA
  (en particulier LALBc) MAIS de très faible
  amplitude
• Résultats à approfondir
• Données plus précises (adresses des cas)
• Echelle géographique différente ?
• Autres méthodes ?