Physiopathologie du Diabte de type II

1
Physiopathologie du Diabète de type II

• Journées de lAPRHOC

2
Déficit insulinique (DI)
Insulinorésistance (IR)
Glucagon
Glucagon
Îlot de Langherans
Insuline
Cellule b
Glucose
GLUT (transporteur du Glucose)
JP Haulot 01/04
3
Physiopathologie du Diabète de type II

• Quelle anomalie détermine lapparition du diabète
  de type II ?

• Insulinorésistance?
• Insulinopénie ?

JPHaulot
4
LInsulinorésistance et le dysfonctionnement des
cellules sont 2 modes dentrée dans le cercle
vicieux de la maladie
Declin de la fonction ? -cellulaire
progression de la maladie
Perte du contrôle glycémique
Hyperglycémie
Augmentation de la glycémie
Daprès Inzucchi SE. JAMA 2002 287 360372.
5
Insulinorésistance (IR)

JPHaulot
6

• Données physiopathologiques

Insulinorésistance (IR)

• Facteurs génétiques.
• Facteurs acquis.

JPHaulot
7
Insuline
Insulinorésistance (IR)
Facteurs génétiques
Facteurs acquis
Récepteur Insuline / IGF1
2 Sous-unités a
? Mutations du récepteur
(exceptionnelles)
Phosphorylation
2 Sous-unités b Tyrosine kinase
IRS-1
IRS-2
? Polymorphisme des IRS
PI3-K
IRS-3
IRS-4
MAPkinase
GAB-1

8
Insulinorésistance (IR)

• Quels sont les facteurs acquis ?

• Facteurs acquis in utero RCIU / malnutrition
  in utero
• Facteurs physiologiques Âge, grossesse.
• Facteurs environnementaux
• -
  Alimentation,
• -
  Sédentarité,
• - Obésité.
• Facteurs pathologiques
• - Stress,
  infections
• 
  (Corticoïdes, Adrénaline)
• -
  Hyperglycémie chronique,
• -
  Hyperlipémie et les cytokines.

JPHaulot
9
Insulinorésistance (IR)
i
IRS1
GLUT 4
PI3-K
Métabolisme glucidique (Glycogène synthase,
Hexokinase )
JPHaulot
10
Insulinorésistance (IR)

• Mode daction des facteurs acquis

• ( nombre de récepteurs de linsuline /
  hyperinsulinisme
• (down regulation) rôle mineur
• anomalie fonctionnelle du récepteur
• (déficit dactivation de la tyrosine
  kinase).
• anomalies post-récepteur
• - défaut dactivation des IRS-1 et 2, PI 3
  kinase.
• - diminution du nombre de transporteurs GLUT
  4
• - défaut dactivation de la glycogène
  synthase
• musculaire.

JPHaulot
11
Insulinorésistance (IR)

• Rôle des Acides Gras Libres (AGL)
• Randle (1963)
• In vitro m captation du Glucose en présence
  dAGL en excès.
• compétition ?
• ? en fait, défaut de GLUT4 en
  surface
• k AGL sur tout le nycthémère dans le DII
  (Reaven).
• Corrélation forte entre IR et contenu
  intramyocytaire en triglycérides (IRM) X 6 dans
  DII

Réf Acides gras et résistance à linsuline J.
GIRARD Métabolismes Hormones Diabètes et
Nutrition (VIII),n1,janv.fév.2004, p14-20
JPHaulot
12
Insulinorésistance (IR)
Cytokines
Acides Gras Libres
i
IRS1
Acyl-CoA
TG
PI3-K
Malonyl-CoA
? Citrate
GLUT 4
Métabolisme glucidique (Glycogène synthase,
Hexokinase )
JPHaulot
13
Insulinorésistance (IR)

• - La place
  des AGL (suite)
• Activation de la phosphorylation du substrat
  majeur du récepteur de lInsuline, IRS1
• gt , PI3 Kinase
  gt ( transport du Glucose.
• Lexcès doxydation des AGL dans le muscle
  entraîne une accumulation dATP, dAcétyl-CoA et
  de citrate
• gt Inhibition de
  loxydation du Glucose
• (, PFK
  gt G6Ph gt , Hexokinase)

JPHaulot
14
Insulinorésistance (IR)

• - La place
  des AGL (suite)
• Loxydation des AGL par le foie fournit les
  co-facteurs nécessaires à la Néo-glucogénèse
  (ATP, NADH, Acétyl-CoA).
• ( des effets inhibiteurs de linsuline /
  production hépatique de glucose.

JPHaulot
15
IL-6, TNF a, Résistine
Insulinorésistance (IR)
? ADIPONECTINE
Néoglucogénèse
TA
Dyslipidémie (?HDL, ?VLDL)

• Cofacteurs (NADH,ATP,Acétyl-CoA)

Foie
? Acides Gras Libres
IRS1

• ? ATP, Acétyl-CoA, Citrate

? Signal insulinique
Inhibition de loxydation du glucose
? GLUT (tissu
hépatique,adipeux,musculaire)
16
Insulinorésistance (IR)
L ADIPONECTINE, une autre pièce du puzzle ?
JPHaulot
17
Insulinorésistance (IR)

• ? LAdiponectine (AN) découverte en 1995
• Molécule de 244 A.A. de type cytokine produite
  par les adipocytes.

Facteurs génétiques Polymorphisme (chromosome 3)
Facteurs denvironnement Régime
hyperlipidique, sédentarité
Hypo-Adiponectinémie
InsulinoRésistance
Dyslipidémie
HTA
DII
Adiponectine et
Insulinorésistance, FUMERON, Métabolismes
Hormones Diabètes et Nutrition (VIII),n1,janv.fév
.2004,p6-13.
JPHaulot
18
Insulinorésistance (IR)
- LAdiponectine (suite)

• - Stimule la captation
• de Glucose
• -Oxydation lipidique
• -(Triglycérides

Muscle
AdipoR1
AMP kinase
? Adiponectine (trimères/multimères)
(IR
IRS1
AdipoR2
AMP kinase
-( Production Glucose -Oxydation
lipidique -(Triglycérides
Foie
JPHaulot
19
Le tissu adipeux, un rôle central...
? Lipoproteine lipase
Hypertension
? Angiotensinogène
? IL-6
Inflammation
? Insuline
Troubles lipidiques
? Acides gras libres
Adiposetissue
? TNFa
? Resistine
? Leptine
? Adipsine(Complement D )
? Acide lactique
diabete de type 2
? Plasminogenactivator inhibitor-1(PAI-1)
? Adiponectine
Athérosclérose
Thrombose
Lyon 2003 Trayhurn et al 2004 Eckel et al 2005
20
Déficit insulinique (DI)
Islet cell failure in type II diabetes Prentki
an d Nolan J Clin Invest 116, 1802-1812 (2006)

21
Déficit insulinique (DI)
- déficit relatif (?) / Insulinorésistance
- déficit absolu / réduction du pool ß insulaire
Le 16/01/2003
22
Déficit insulinique (DI)

• - la carence en insuline précède la
  découverte du DII
• (étude UKPDS n16)

100
40 - 50
Diagnostic du diabète
RéfButler et coll b-cell deficit and incresed
ß-cell apoptosis in humans with type II
diabetes. Diadetes,2003,52,102-110
JP Haulot 01/04
23
La capacité de réponse des cellules b diminue
bien avant le stade dintolérance glucidique
Déficit insulinique (DI)
100
90
Insulinsensitivity
80
70
b-cellresponse
60
Percentage decrease (best obese NGT study group)
50
40
30
20
10
T2D
IGT
NGT
0
4
10
16
22
24
6
8
12
14
18
20
2-h plasma glucose (mmol/L)
Adapted from Ferrannini E et al. J Clin
Endocrinol Metab 2005 90 493500.
24

• Données physiopathologiques

Déficit insulinique (DI)

• Facteurs génétiques.
• Facteurs acquis.

JPHaulot
25
Déficit insulinique (DI)

• - Les facteurs
  génétiques
• Les Formes Monogéniques sont rares
• Les MODY - Glucokinase (MODY 2)
• - HNF 4a (MODY 1)
• - HNF 1a (MODY 3)
• - HNF 1b (MODY 5)
• Les cytopathies mitochondriales
• Les Formes Polygéniques sont les plus fréquentes
  
• Les génes de susceptibilité (canaux potassiques,
  PPARs)
• ? Diabète type I lent (LADA)

2 à 5
0,5 à 2
5 à 10
JPHaulot
26
Parmi les gènes de susceptibilité, des mutations
des canaux potassiques ont été retrouvées dans le
DII
Le glucose stimule la sécrétion dinsuline par la
cellule b
cellule b
UCP2
Dégranulation de linsuline
Glucose
GLUT 2
ATP
K
K
-
K K K K dépolarisation
Ca
Canal potassique ATP dépendant / SUR
RéfSulfonylurea receptor-1genetic and metabolic
evidence for a role in the susceptibility to type
2 diabetes
mellitus de REIS et VELHODiabetes Metab 2002,
28,14-19.

27
Déficit insulinique (DI)

• - Les facteurs
  acquis
• Place du diabète gestationnel et du RCIU chez le
  ftus
• - Lhyperglycémie maternelle augmente le risque
  de syndrome plurimétabolique et de diabète de
  type II.
• - La malnutrition ftale (carence protéique ou
  hypovascularisation placentaire) sélectionne un
  phénotype dépargne, thrifty phenotype .
• ? dysfonction mitochondriale des Çb ,
• ? production de ROS intra-mitochondriaux
• ? diminution de la masse ß
  insulaire ?

JPHaulot
28
Déficit insulinique (DI)

• - Les facteurs
  acquis
• Place de lAmyloïdose
• La dégénérescence hyaline fut décrit dès 1901
• mais décrit seulement en 1986-88.
• Le dépôt amyloïde est retrouvé chez 90 des DII !
• Cest une protéine b cellulaire coproduite avec
  linsuline.
• En quantité excessive (hyperinsulinisme)
• elle précipite gt dégénérescence hyaline gt
  Apoptose.

JPHaulot
29
Déficit insulinique (DI)

• - Les
  facteurs acquis (suite)
• La place des AGL
• A court terme, Les AGL potentialisent la
  sécrétion dinsuline/glucose
• Acyl-CoA a exocytose.
• A long terme, ils inhibent la sécrétion
  dinsuline (anomalie fonctionnelle)
• désensibilisation
  des canaux potassiques,
• réduction
  dexpression des GLUT2, de la Glucokinase,
• effet découplant
  sur la mitochondrie (UCP2).
• - Chez le rat, la capacité doxyder les AGL
  prévient leur accumulation
• - Laccumulation de TG et AGL intra-cellulaire a
  apoptose des Çb .

LIPOTOXICITE
JPHaulot
30
Déficit insulinique (DI)

• - Les
  facteurs acquis (suite)
• La place de lhyperglycémie chronique
• LHyperglycémie aïgue stimule la sécrétion
  dinsuline,
• LHyperglycémie chronique, au contraire la
  diminue
• affinité et nombre de récepteurs GLUT 2
  de la Çb
• Stress réticulaire endoplasmique /
  surproduction dinsuline
• Production de radicaux libres (ROS)
• Accumulation dAGE
• ? Production dInterleukine Il-1ß
• a prolifération
  à court terme
• a apoptose à
  long terme des Çb .

GLUCOTOXICITE
JPHaulot
31
Déficit insulinique (DI)
Alimentation riche en Lipides / Glucides
Background génétique
? GLP1
APOPTOSE
Production de ROS
Multiplication des Çb ? reponse au glucose
Accumulation dAG et Triglycérides
JPHaulot
32

• Les INCRETINES,
• dernier élément du puzzle ?

33

• La place des incrétines (GIP,GLP-1, CCK)
• facteurs modulateurs de laxe entero-insulaire.
  Elles exercent un effet insulinotrope.

Ç K (duodénum) ? GIP (Glucose-dependent
insulinotropic peptide) Ç L (jéjunum-iléon) ?
GLP-1 (glucagon like-peptide-1)
Stimule insulinosécrétion / glucose Supprime la
sécrétion de Glucagon post-prandial Réduit la
prise alimentaire Ralenti la vidange gastrique
JPHaulot
34
LInsulinorésistance et le dysfonctionnement des
cellues sont 2 modes dentrée dans le cercle
vicieux de la maladie
Declin de la fonction ? -cellulaire
progression de la maladie
Perte du contrôle glycémique
Hyperglycémie
Augmentation de la glycémie
Daprès Inzucchi SE. JAMA 2002 287 360372.
35
De la physiopathologie découle les principaux
modes daction des A.D.O.
Inhibiteurs de la-glucosidase
Sulphonylurées et glinides
Estomac
GLP1 et inhibiteurs DDPIV
Grêle
Glucose
Insuline
Pancreas
Biguanides
Tissu adipeux
Foie
Glitazones
Muscle
Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab
1999 1(Suppl. 1)S32S40.
36
Merci de votre attention