Club de lecture

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Club de lecture

• Addition of Biphasic, Prandial, or Basal Insulin
  to Oral Therapy in Type 2 Diabetes
• Holman R, Thorne K, Farmer A, Davies M, Keenan J,
  Paul S, Levy J
• Par
• Odile Paquette
• R4 Médecine interne
• 31 janvier 2008

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Plan de la présentation

• Introduction
• Méthodologie
• Résultats
• Discussion des auteurs
• Critique
• Conclusion

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Introduction

• Diabète de type 2 est une condition associée à un
  déclin progressif de la fonction des cellules ß
  et une ? de lHbA1c
• Il a été démontré que le tx du diabète réduit
  les complications
• Toutefois
• Il est difficile satteindre les cibles visées
  malgré ladministration de plusieurs HGO chez
  plusieurs patients

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Introduction

• Il est cliniquement démontré que lajout
  dinsuline améliore le niveau HbA1c
• Toutefois
• Beaucoup de patients natteignent pas les cibles
  avec les régimes conventionnels dinsuline
• Absence détude comparatrice dans la littérature
  à propos de la combinaison dHGO avec les
  différents régimes dinsuline disponibles

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• Addition of Biphasic, Prandial, or Basal Insulin
  to Oral Therapy in Type 2 Diabetes
• Holman R, Thorne K, Farmer A, Davies M, Keenan J,
  Paul S, Levy J
• 25 octobre 2007

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Addition of Biphasic, Prandial, or Basa Insulin
to Oral Therapy in Type 2 Diabetes

• Étude multicentrique randomisée et contrôlée
• 58 Centres cliniques en Irlande et au Royaume-Uni
• 1er Novembre 2004 au 31 juillet 2006
• Étude dune durée prévue de 3 ans

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Objectifs

• Évaluer lefficacité et la sécurité de laddition
  danalogue de linsuline biphasique, prandial ou
  basal ds le tx des diabétiques de type 2 qui ont
  un contrôle glycémique ss-optimal malgré dose
  maximale tolérée de metformine et sulfonyluré

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Objectifs

• Primaire
• Valeur de lHbA1c à 1 an
• Secondaire
• Proportion de patient avec une HbA1c lt6,5
• Proportion de patient avec une HbA1c lt6,5 sans
  hypoglycémie de grade 2 ou pendant les semaines
  48 à 52
• Taux dhypoglycémie
• Gain de poids
• Profil des glycémies capillaires mesurées
• Proportion de patients requérant injection de
  détémir bid
• Proportion de patients avec des hyperglycémies
  inacceptables
• Ratio albumine/créatinine
• Qualité de vie

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Méthode

• Critères dinclusion
• H et F gt 18 ans
• Diabète de type 2 x 12 mois
• Jamais de traitement avec linsuline
• HbA1C 7,0-10,0 avec dose maximale tolérée de
  sulfonyluré et de metformine pour 4 mois
• IMC 40,0
• Acceptation de linjection dinsuline et de la
  prise de glycémies capillaires

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Méthode

• Critères dexclusion
• Tx avec TZD ou triple thérapie dHGO ds les 6
  mois précédents
• Rétinopathie importante
• Créat gt130 umol/L
• MCAS angine instable lt6 mois, IC avec NYHA III
  ou IV
• Maladie hépatique ou ALT gt2x la normale
• Hypoglycémies asx ou majeures récurrentes
• Changement anticipé de la médication affectant la
  régulation du glucose
• HTA non contrôlée 180/105mmHg
• Grossesse

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Méthode

• Randomisation
• Par bloc permuté de 6
• Selon 3 groupes
• Insuline biphasique NovoMix 30 bid
• Insuline prandiale NovoRapid tid
• Insuline basale Détémir HS, bid si nécessaire

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Méthode

• Protocole dinitiation de linsuline
• Calcul de la dose initiale selon la formule
• H Glycémie à jeun (mmol/L) - 5 x 2 x Poids
  (kg) 14,3 x Taille (m) - Taille (m)
• F Glycémie à jeun (mmol/L) - 5 x 2 x Poids
  (kg) 13,2 x Taille (m) - Taille (m)

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Méthode

• Mesure des c/s par le patient
• Prise de c/s bid ds le groupe biphasique et basal
• Prise de c/s qid et 2h après repas ds le groupe
  prandial
• Suivi des glycémies capillaires
• 2, 6, 12, 24, 38 et 52 semaines avec contacts
  téléphoniques intérimaires
• Hypoglycémie
• Grade 1 c/s 3,1 mmol/L et pt sx
• Grade 2 (mineur) c/s lt3,1 mmol/L et pt sx
• Grade 3 (majeur) assistance tertiaire nécessaire

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Méthode

• Titration des doses dinsuline
• Valeur cible de c/s
• c/s 4,0 à 5,5 mmol/L avant les repas
• c/s 5,0 à 7,0 mmol/L après les repas
• Via le système selon un algorithme
• Augmentation, diminution ou maintient de la dose
  dinsuline
• Ajout dune dose basale AM si
• Atteinte des valeurs cibles le matin, mais pas au
  souper et que lhypoglycémie nocturne limite ? de
  la dose HS

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Méthode

• Modification de linsulinothérapie
• Hyperglycémie à inacceptable à 24 semaines
• HBA1c 10,0 ou 8,0 2x consécutives
• Ajout 2e type dinsuline et arrêt sulfonyluré
• Biphasique ajout Novorapide au diner
• Prandial ajout Détémir HS
• Basal ajout Novorapide tid

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Méthode

• Suivi
• Tension artérielle (début, 24e et 52e sem)
• Mesure du tour de taille (début et à la 52e sem)
• Mesure de lIMC (ttes les visites sauf à la 2e
  sem)
• Analyses biochimiques
• HbA1c, Créatinine, bilan lipidique et ALT
• Ratio albumine/créatinine
• Questionnaire auto-administré (12e et 52e sem)
• EuroQol Group 5-Dimension

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Analyses statistiques

• 198 patients par groupe pour démontrer une
  différence absolue de 0,4 dans lHbA1c assumant
  une DS de 1,1 avec une puissance de 95
• Recrutement cible de 700 patients (233 par
  groupe) pour un taux de discontinuation de 15
• Modèles de régression mixte
• Valeur plt0,05 a été considérée comme
  statistiquement significative

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Résultats

• Évolution de létude
• Caractéristiques des patients
• HbA1C
• Glycémies capillaires
• Administration dinsuline dose et ajout
  dinsuline
• Hypoglycémies
• Gain de poids
• Autres données
• Événements adverses

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Résultats

• 1. Évolution

20
Résultats

• 1. Évolution

p0,40
plt0,002
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Résultats

• Caractéristiquede base despatients
• Pas de différence statistiquement significative

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Résultats

• 2. Caractéristiquede base despatients

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Résultats

• 3. HbA1C

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Résultats

• HbA1C
• Parmi les patients avec HbA1clt8,5 au départ,
• Pas de différence significative ds lobtention
  dune HbA1clt6,5 entre les groupes
• Parmi les patients avec HbA1cgt8,5 au départ,
• Ceux du groupe basal atteignaient - svt que ceux
  du groupe biphasique une HbA1clt6,5
• Ceux du groupe prandial ne différaient pas du
  groupe biphasique

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Résultats

• 4. Glycémies capillaires

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Résultats

• 5. Administration dinsuline Doses

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Résultats

• 5. Administration dinsuline Ajout
• Groupe basal
• 33,8 des patients ont nécessité une injection de
  plus le AM
• Nb de patients avec hyperglycémie inacceptable à
  24 sem qui ont nécessité lajout dun 2e type
  dinsuline
• Biphasique 8,9
• Prandial 4,2
• Basal 17,9

plt0,001
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Résultats

• 6. Hypoglycémie
• Proportion de patient avec une HbA1c lt6,5 sans
  hypoglycémie de grade 2 ou pendant les semaines
  48 à 52
• Biphasique 21/40 (52,5)
• Prandial 5/57 (43,9)
• Basal 15/19 (78,9)

p0,0001
29
Résultats

• 6. Hypoglycémie

12,0
5,7
2,3
30
Résultats

• 7. Gain de poids

31
Résultats

• 8. Autres données

32
Résultats

• 9. Événements adverses

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Discussion des auteurs

• Les doses dinsuline de départ étaient calculées
  pour chaque patient selon lalgorithme et
  nétaient pas associées à des hypoglycémies
  majeures
• Bonne adhérence aux doses recommandées dinsuline
  pour les 3 groupes
• Laddition dinsuline malgré le nb dinjection
  augmenté na pas affecté la qualité de vie des
  patients tel que rapporté dans des études
  précédentes à court terme

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Discussion des auteurs

• Ajout dinsuline à un tx dhypoglycémiants oraux
  permet une réduction soutenue de lHbA1c
• Valeurs cibles ont été atteintes par une minorité
  de patients
• Même efficacité des 3 régimes pour les patients
  avec HbA1clt8,5 au départ alors que ce nest pas
  le cas pour lHbA1cgt8,5
• Réflète peut-être ? de limportance de la
  glycémie post-prandiale dans le mauvais contrôle
  glycémique
• Même niveau de réduction de lHbA1c dans le
  groupe biphasique et prandial alors que moindre
  dans le groupe basal

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Discussion des auteurs

• Réduction de lHbA1c moins importante pr le
  groupe basal
• Peu détudes ont utilisé la Détémir chez
  diabétiques de type 2
• Peu détudes ont comparé les régimes dinsuline
  biphasique et basal
• ? plus importante de lHbA1c avec linsuline
  biphasique
• Autres études ont utilisé la glargine avec une
  titration 2x fréq
• Administration de la Détémir die pd létude avec
  un protocole pour lajout dune seconde dose
• Étude récente avec ladministration bid a montré
  un meilleur contrôle glycémique, mais aucune
  étude comparative entre les 2 régimes

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Discussion des auteurs

• Réduction de la glycémie au prix de gain de poids
  et ? du risque dhypoglycémie pr groupe
  biphasique et prandial
• 2X dépisodes dhypoglycémie et gain de poids de
  21 dans le groupe prandial
• Les résultats pour le groupe biphasique étaient
  similaires à ceux des autres études

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Discussion des auteurs

• Lexclusion des TZD pourrait limiter
  lapplicabilité des résultats
• Durée totale prévue de létude de 3 ans
• Études similaires de durée moindre
• Les faibles taux dhypoglycémie, la réduction de
  gain de poids et laspect pratique doivent être
  pris en considération pour supporter lemploi
  dune insuline basale ajoutée en 1ère ligne chez
  certains patients ss tx dhypoglycémiants
• Intensification rapide nécessaire toutefois
• Étude qui suggère que la plupart des patients
  nécessite plus dun type dinsuline pour
  atteindre une valeur cible de glycémie

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Critique

• Question détude pertinente
• Peu de recherche à ce sujet ds la littérature
• Étude prospective randomisée et contrôlée
• Étude multicentrique
• 58 centres impliqués
• Bonne générabilité des résultats
• Beaucoup de critères dexclusion sapplique
  moins aux patients rencontrés ds nos cliniques
• Définition claire des objectifs détude

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Critique

• Méthode détaillée de façon très précise
• Beaucoup de glycémies capillaires demandées au
  groupe prandial pourrait affecter compliance des
  patients
• Valeur basse des glycémies visées avant les repas
• Système dajustement régulier de linsuline avec
  visites de suivi rapprochées
• et malgré tout peu de patients atteignent les
  cibles!
• Lexclusion des TZD peut limiter lapplication
  des résultats

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Critique

• Présentation des résultats
• Mal structurée
• Beaucoup de données, de tableaux et de graphiques
• Discussion des résultats
• Réduction moindre de lHbA1c dans le groupe basal
  que les groupes biphasique et prandial
• Injection die de linsuline basale au lieu de bid
  ?
• Délai dajustement de ce type dinsuline plus
  long?
• Nécessité dutiliser plusieurs types et
  injections dinsuline pour un bon contrôle
  glycémique?
• Étude financée par la compagnie

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Conclusion

• Lajout danalogue de linsuline dans le tx des
  diabétiques de type 2 qui ont un contrôle
  glycémique ss-optimal malgré dose maximale
  tolérée de metformine et sulfonyluré permet une
  diminution de lHbA1c
• Même niveau de réduction de lHbA1c dans le
  groupe biphasique et prandial alors que moindre
  dans le groupe basal
• Réduction de la glycémie au prix de gain de poids
  et ? du risque dhypoglycémie pr groupe
  biphasique lt prandial
• Étude qui suggère que la plupart des patients
  nécessite plus dun type dinsuline pour
  atteindre une valeur cible de glycémie