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Cours d'Hémato-cytologie DUT ABB
5- physiopathologie des globules rouges
Auteur Bruno Flamand, IUT de Dijon
2
PHYSIOPATHOLOGIE DES GR 1- STRUCTURE ET
METABOLISME 1.1 Généralités 1.2
Membrane 1.3 Métabolisme 1.4 Hémoglobines 2-
HEMOLYSE PHYSIOLOGIQUE 2.1 Hémolyse
extravasculaire 2.2 Hémolyse intravasculaire 3-
ERYTHROPOÏESE ET REGULATION 3.1 La lignée
érythroblastique 3.2 Régulation par
Erythropoïétine 3.3 Facteurs exogènes
indispensables Fer et Vitamines
3
4. LES PATHOLOGIES du GR (plan) 4.1 Généralités
sur les ANEMIES 4-2 ANEMIES REGENERATIVES 4.2.1
Anémies hémorragiques 4.2.2 Anémies
hémolytiques A-Anémie hémolytiques
corpusculaires B-Anémies hémolytiques non
corpusculaires 4-3 ANEMIES AREGENERATIVES 4-3-1
Carence en Fer (carence martiale) 4-3-2 Anémie
inflammatoire 4-3-3 Anémies par carence
vitaminique Folates et/ou B12 4-3-4 Anémies
hypoplasiques 4-4 Les Surcharges en Fer 4-5 Les
Polyglobulies
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• 1- STRUCTURE ET METABOLISME
• 1.1 Généralités
• Disque biconcave Ø moyen 7,5 µm, épaisseur 2 µm,
  surface 145 µm2
• Cellule anucléée, contenu eau 70, Hb 25,
  protéines, enzymes, ions
• Acidophile (gris-rose au MGG)
• Durée de vie limitée 120 j, car absence de
  renouvellement enzymatique

• 1.2 Membrane érythrocytaire
• essentielle dans maintien forme et assurant la
  déformabilité (plasticité), ce qui permet passage
  de capillaire de Ø lt au sien
• Plasticité du GR rapport S/V favorable,
  constitution mb, viscosité interne en relation
  avec qté et qualité de Hb
• Si pathologies mb ou Hb Hyper-Hémolyse car GR
  moins déformables
• Double couche PhosphoLipidique

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• Lipides 40, Protéines 52, Glucides 8
• Lipides 70 PhosphoLipides , 30 Cholestérol
• -Feuillet interne riche en phosphatidylsérine et
  phosphatidyléthanolamine
• -Feuillet externe riche en phosphatidylcholine
  et sphingomyéline

• Protéines les interactions entre protéines
  trans-membranaires et protéines extrinsèques du
  cytosquelette permettent le maintien de
  lintégrité structurale
• -Protéines transmembranaires
• protéine bande 3 transporteur anions HCO3-/Cl-
• les glycophorines (sialoglycoprotéines)support
  Ag de gp sanguins, et porteurs de charges
  négatives

• Protéines extrinsèques constituent le
  cytosquelette sous mb, ce réseau de protéines est
  rattaché à la mb par une protéine dancrage
  lankyrine
• Actine
• Protéine bande 4.1
• Spectrine
• Protéine bande 4.2

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(No Transcript)
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• Échanges transmb. nombreux transports
  transmembranaires.
• -apport substrats énergétiques (glucose)
• -fonctionnement des systèmes enzymatiques
• -maintien des ions intraglobulaires
• -pompe ATPase Na/K Mg2 dépendante
• -pompe ATPase Ca2Mg2 dépendante
• -pompe HCO3-/Cl-

• 1.3 Métabolisme érythrocytaire
• Fonctions du GR transport O2 et CO2 cf
  Biochimie Gaz du sang
• Maintien intégrité de mb et Hb, contre oxydation
  et hyper-hydratation
• Systèmes protecteurs nécessitent de lénergie
• Métabolisme du Glucose
• 90 Glycolyse anaérobie Formation ATP, NADH,
  2,3DPG par shunt
  Rapoport
• 10 voie des pentoses formation NADPH

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• Utilisation
• - ATP pompes ATPases, renouvellement lipides mb

- 2,3 DiPhosphoGlycérate effecteur allostérique
de Hb, qui diminue son affinité pour O2
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Glucose
Métabolisme du Glucose érythrocytaire
Protection contre les oxydants
Glucose 6 Phosphate
Voie des pentoses Phosphates
Glycolyse anaérobie
2 Glutathions réduits
R-O-OH
NADPH
G6PDH
2
Trioses Phosphates
NADPH H
R-OH H20
3
Glutathion oxydé
NAD
NADH H
Maintien de lHème à létat fonctionnel Fe2
ADP P
Maintien de la forme biconcave
ATP
ENERGIE
Renouvellement lipides membranaires
Pyruvate
Pompes cationiques
Lactate
10

• 1.4 Les Hémoglobines
• synthèse du stade CFU-E tardive au stade
  réticulocyte
• Structure chromoprotéine porphyrinique, 4
  sous-unités identiques 2 à 2
• 1 sous-unité 1 chaîne protéique de globine un
  groupement Hème contenant un atome de Fe2
• Structure et synthèse de la globine
• chaîne a ( a, ou embryonnaire z ) et chaînes
  non a ( b, d, e, g ) la composition de chaque
  hémoglobine est variable mais toujours 2 chaînes
  a et 2 chaînes non a
• Vie embryonnaire Hb Gower 1 (z2 e2), Gower 2
  (a2 e2), Portland (z2 g2)
• Vie ftale Hb F (a2 g2)
• Après 6 mois et adulte Hb A (a2 b2) à 98, Hb A2
  (a2 d2) 2
• Hb F à létat de traces
• globines synthèse classique des protéines
• chaînes a 141 aa, et gènes a situés sur chr 16
• chaînes non a 146 aa, et gènes non a situés sur
  chr 11

11
HbF
12

• la structure primaire de chaque chaîne de
  globine forme 8 segments hélicoïdaux notés de A à
  H, et les histidines E7 et F8 interviennent dans
  la liaison de lhème

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• Structure et synthèse de lhème
• les érythroblastes synthétisent un noyau
  porphyrinique tétrapyrrolique appelé
  protoporphyrine, avant dy insérer le fer
• la synthèse de lhéme est mitochondriale (au
  début, et à la fin) et cytoplasmique
• les précurseurs sont la glycine et le
  succinyl-CoA
• la régulation principale se situe sur l ALA
  synthétase
• le fer est incorporé à la dernière étape par
  lhème synthétase

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(No Transcript)
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• 2- LHEMOLYSE PHYSIOLOGIQUE
• Durée de vie GR 120 jours
• causes principales de la mort diminution des
  activités enzymatiques provoquant ralentissement
  de la glycolyse et déficit en ATP, et diminution
  de la plasticité, incapacité à lutter contre
  loxydation, et lhyper-hydratation
• 2.1 Hémolyse extravasculaire 90
• capture des hématies âgées par Macrophages
• lieux moelle osseuse, foie, rate
• marqueur hyper-hémolyse augmentation de la
  Bilirubine non conjuguée (N lt 10 mg/L)
• 2.2 Hémolyse intravasculaire 10
• marqueur hyper-hémolyse diminution de l
  Haptoglobine (N 0,5-2,5 g/L)
• Autre marqueur diminution de lHémopexine
  (N0,5-1,15 g/L)

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• Hémolyse physiologique

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• 3- ERYTHROPOÏESE et REGULATION
• 3.1 La lignée érythroblastique
• Modifications morphologiques au cours de la
  maturation
• -diminution volume cellulaire et noyau, et N/C
• -condensation chromatine jusquà expulsion du
  noyau
• -synthèse progressive Hb, induisant changement
  coloration du cytoplasme perte de la basophilie
  existant aux stades très immatures et
  apparition progressive de lacidophilie

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Erythroblaste basophile
Proérythroblaste
Erythroblaste acidophile
Erythroblaste polychromatophile
Réticulocytes présence substance
réticulo-filamenteuse non visible au MGG mais par
coloration spéciale
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• Durée érythropoïèse médullaire 5 à 7 j
• réticulocytes terminent leur maturation en 24 à
  48H dans le sang
• 1 Proérythroblaste 16 GR en théorie
• dans la moelle ilots érythroblastiques
  comprenant Macrophages et érythroblastes

Proérythroblaste
Érythroblaste basophile 1
Érythroblaste basophile 2
Érythroblaste polychromatophile
Érythroblaste acidophile
Réticulocyte
GR mature
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• 3.2 Lérythropoïétine (Epo)
• Hormone glycoprotéique codée par chr 7, 166 aa,
  35kDa, contenant 15 acide sialique
• Production -cellules endothéliales
  péri-tubulaires du rein, à 90
• -foie à 10
• Concentration sanguine 10 à 20 mU/ml (1U
  12,5 ng)
• Contrôle de la sécrétion diminution de la PaO2
• Effets médullaires
• -prolifération et différenciation CFU-E
• -stimulation synthèse Hb
• -accélération sortie médullaire des réticulocytes

PaO2
Hypoxie tissulaire
Reins
Epo
Moelle osseuse
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• augmentation taux Epo
• -hémorragie ou hyper-hémolyse
• -anomalie affinité Hb
• -élévations des besoins tissulaires en O2
• -hypoxie daltitude
• -hyper-production tumorale
• Epo recombinante médicament pour traitement de
• -anémie de linsuffisance rénale chronique
• -certaines anémies chroniques dorigine
  inflammatoire, infectieuse, liées à des
  hémoglobinopathies, ou après traitement
  anticancéreux
• -transfusions autologues
• Epo recombinante dopage sportif
• Autres facteurs de régulation de lérythropoïèse
• -Androgènes augmentent la production Epo par
  rein, et la prolifération des cellules souches
• -Hormones thyroïdiennes stimulent hypoxie
  tissulaire

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3.3 Facteurs exogènes 3.3.1 Le Fer Cf Biochimie
Adulte 3 à 4g fer total 1 L sang 500 mg fer
Fer Total H 50mg/kg, F 35 mg/kg
Fer de réserve H 1200 mg , F 600 mg
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• Cycle du fer

Femme pertes en fer majorées Menstruations 25
mg/mois Grossesse 700mg Allaitement 1mg/J
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• Exploration du Métabolisme du Fer
• -Dosage Fer sérique (colorimétrie après
  déprotéinisation)
• N H 10 - 30 µmol/L F 8 - 20 µmol/L (µmol/L
  17,92 x mg/L)
• (Variations nycthémérales importantes 30 mini
  12H, maxi 24H)
• Intérêt nul du dosage isolé, doit être
  accompagné
• -Dosage Transferrine (immuno-néphélmétrie
  ou-turbidimétrie)
• N 2,4 - 3,8 g/L Corrélation inverse avec état
  des réserves
• -Calcul Capacité Totale de Saturation en fer de
  la Transferrine CTST
• CTST µmol/L Transferrine g/L x 25
• N 60 95 µmol/L Corrélation inverse avec état
  des réserves
• -Calcul Coefficient de Saturation en fer de la
  Transferrine CST
• CST (Fer sérique / CTST) x100
• N H 20 40 F 15 35 Corrélation avec état
  des réserves, bon indicateur du transport et
  délivrance tissulaire moelle et foie

25
-Dosage Ferritine sérique (immuno-enzymologie) N
H 30 300 µg/L F 20 200 µg/L Corrélation
excellente avec état des réserves en
fer Autres dosages peu réalisés -Dosage
Ferritine érythrocytaire (immuno-enzymologie sur
hémolysat) N 5 à 40 attog/GR Très récent,
intérêt dans diagnostic et suivi des
surcharges en fer -Dosage Récepteur Soluble de la
Transferrine RST (immuno-enzymologie) Récepteur
mb présents sur érythroblastes, clivage
progressif pendant maturation, devient RST
plasmatique N Variable suivant Ac utilisés dans
kits Corrélation avec nbre R mb T, et donc
besoin en fer, et disponibilité des
réserves RST est un témoin sensible et très
précoce des carences en fer
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-Coloration de Perls technique sur frottis
médullaire, coloration en Bleu des grains de fer
des érythroblastes, appelés dans ce cas des
sidéroblastes si surchargés en fer, intérêt
uniquement en cas de surcharge en fer
?Pathologies hématologiques liées au
métabolisme du Fer - anémie par carence en
fer - anémies inflammatoires avec séquestration
du fer - surcharges en fer hémochromatoses
génétiques, ou secondaires
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3.3.2 Les Vitamines Apport indispensable à
érythropoïèse rôles principalement liés à la
synthèse dADN La Carence provoque -ralentisseme
nt de la maturation nucléaire par rapport au
cytoplasme (asynchronisme de maturation
nucléo-cytoplamique) -un gigantisme cellulaire
(croissance cellulaire mais mitoses
difficiles) -toutes les lignées cellulaires
(hématopoïétiques ou non) sont touchées, mais la
lignée rouge montre rapidement ces anomalies
28
VITAMINES B12
FOLATES
29
(No Transcript)
30

• b. Les Folates
• Transporteurs dunités monocarbonées participent
  à la synthèse des bases puriques, du TMP,
  méthionine, conversion sérine-glycine,
  dégradation histidine
• Apport équilibré 500 µg/j (légumes verts crus,
  foie, fruits secs, chocolat) couvrant besoins 100
  µg/j
• Réserves foie, faibles, épuisables en 3-4 mois
• Absorption au niveau jéjunum, et transport
  plasmatique par albumine
• Taux sérique (RIA) MéthylTHF N5-15 µg/L
• Taux érythrocytaire N150-400 µg/L
• c. Autres substances nécessaires
• Cuivre favorise absorption intestinale du Fer,
  et la libération fer par Macrophages
• Vitamine B6 coenzyme de ALA-synthétase
• Vitamine C facilite absorption intestinale du
  fer, la libération du fer des réserves et
  lincorporation du fer dans la protoporphyrine

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• Pathologies liées au métabolisme vit B12 et
  Folates anémies macrocytaires et
  mégaloblastiques
• - par carence
• -par troubles de labsorption
• -maladie de Biermer (MAI) auto-Ac anti FI

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• 4. LES PATHOLOGIES du GR
• 4.1 Généralités sur les ANEMIES
• Diminution du taux Hb circulante
• Attention situation de fausse anémie, conditions
  physiologiques où la diminution de Hb témoigne
  dune importante hémodilution (grossesse,
  perfusions massives, splénomégalie avec
  séquestration, dèmes généralisés)
• Tableau clinique des anémies les symptômes sont
  la conséquence de lhypoxémie et sont extrêmement
  variables, fonction de l intensité de lanémie,
  rapidité dinstallation de lanémie, âge, état
  cardiovasculaire,
• pâleur (cutanéo)-muqueuse, dyspnée, tachycardie,
  asthénie, vertiges,
• Mécanismes physiopathologiques
• -insuffisance de production des GR ou diminution
  de érythropoïèse ou de synthèse Hb
• -perte trop importante de GR par hémorragies
• -hyper-hémolyse non compensée
• -inflammation

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• Diagnostic biologique anémie par Taux Hb, puis
  Orientation par
• -Numération Réticulocytes sanguins
• gt 150 000/mm3 , anémie régénérative, (souvent
  cause périphérique)
• lt 150 000/mm3 , anémie arégénérative, (souvent
  cause centrale)
• -VGM Anémie microcytaire ou macrocytaire
• -TCMH Anémie normochrome ou hypochrome
• Examens complémentaires
• -frottis sanguinsanomalies morphologiques GR,
  présence érythroblastes
• -dosages concernant Métabolisme du Fer, Vit B12,
  Folates
• -dosages Bilirubine libre, Haptoglobine
• -dosages des protéines de linflammation CRP
  (C-Réactive Protéine)
• -Électrophorèse de Hb
• -Test de Coombs (recherche Ac anti-érythrocytaires
  )
• -dosages activités enzymatiques G6PDH, PK
• -etc

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• 4-2 ANEMIES REGENERATIVES
• 4.2.1 Anémies hémorragiques
• 4.2.2 Anémies hémolytiques peuvent être
• intra-vasculaires (souvent aiguës)
• extra-vasculaires (souvent chroniques)
• A-Anémie hémolytiques corpusculaires anomalies
  mb ou Hb, déficits enzymatiques, origines
  constitutionnelles (sauf HPN)
• A.1-Anomalies de la Membrane
• Sphérocytose héréditaire (maladie de
  Minkowski-Chauffard) déficits variés en protéine
  de mb (ankyrine, spectrine, bande 3, protéine
  4.2), avec dysfonctionnement des ATPases (entrée
  Na, et eau), présence de microsphérocytes
• Elliptocytose héréditaire anomalie spectrine
• Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne (HPN)
  sensibilité anormale au complément (déficit en
  inhibiteur)

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Sphérocytose héréditaire ou maladie de
Minkowski-Chauffard Anémie hémolytique
constitutionnelle la plus fréquente chez les
sujets blancs d'Europe Centrale et du Nord, et
dAmérique du Nord (rare chez la race
noire) Déficit ou anomalie qualitative des
chaînes dankyrine (40 des cas déficit combiné
en ankyrine spectrine), ou de spectrine (30)
ou de bande 3 (20). Transmission autosomale
dominante (ou récessive pour certaines
formes). Signes cliniques d'intensité variable,
ce qui conduit à un diagnostic dès la naissance,
dans l'enfance, ou à l'âge adulte pâleur,
fatigue, irritabilité, subictère, splénomégalie,
lithiase biliaire, crises hémolytiques ictériques
douloureuses suite à une infection. Anémie
normocytaire normochrome très régénérative.
Anomalie sur le frottis microsphérocytose
abondante Hyperbilirubinémie et
hypohaptoglobinémie Myélogramme montrant un
hyperplasie érythroblastique Examens
complémentaires de certitude Électrophorèse des
protéines membranaires de GR Cytométrie de flux
marqueur fluorescent Eosine-5-maléimide (EMA) de
la protéine bande3
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Anciens tests de confirmation -Résistance
globulaire osmotique diminuée
Fragilité osmotique
-Auto-hémolyse spontanée in vitro à 37C
augmentée, et corrigée par le glucose
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• A.2- Anomalies de lHémoglobine
• A.2.1-Anomalies quantitatives constitutionnelles
  de la synthèse de globine
• Syndromes Thalassémiques diminution ou absence
  de synthèse d'une ou plusieurs chaînes de globine
  a-Thalassémies et b-Thalassémies.
• Les b-Thalassémies
• Populations Bassin méditerranéen (Grèce, Italie
  du Sud, Sicile, Sardaigne, Afrique du Nord), Asie
  du Sud-Est, Moyen Orient, Afrique noire,
  Antilles, Noirs américains.
• Altérations génétiques 150 mutations
  ponctuelles connues (délétions plus rares),
  affectant le promoteur des gènes b, les
  mécanismes d'excision-épissage, ou le signal de
  terminaison de traduction.

?b thalassémie majeure ou maladie de
Cooley Anémie n'apparaissant pas à la naissance
car synthèse HbF restant majoritaire, donc
diagnostic établi entre 3 mois et 18 mois. Anémie
sévère (Hb entre 4 et 7g/dl), microcytaire et
hypochrome, peu régénérative. Anomalies sur le
frottis caractéristiques microcytose,
poïkylocytose, elliptocytes, hypochromie,
annulocytes et hématies cibles, ponctuations
basophiles, et érythroblastose sanguine (imposant
la correction de la numération leucocytaire).
38
(No Transcript)
39
Anémie hypersidérémique, et Ferritine
élevée Anémie légèrement hémolytique car
Bilirubine augmentée Myélogramme montrant une
hyperplasie érythroblastique considérable.
Coloration de Perls montrant des sidéroblastes et
des macrophages très chargés en fer. Examens
complémentaire de certitude Electrophorèse de
Hémoglobine Présence HbF 50 à 95, HbA absente,
ou HbA 5 à 45 si b-Thalassémie, HbA2
légèrement augmentée 2 à 7. Signes radiologiques
montrant des déformations squelettiques (un
épaississement osseux de la voûte du crane par
ex.) et une ostéoporose généralisée. Signes
cliniques Pâleur cutanéo-muqueuse, subictère,
aspect mongoloïde du faciès, retard
staturo-pondéral, hépato-splénomégalie. Pronostic
vital menacé (espérance de vie sans traitement
20-30 ans), complications liées à l'hypoxie et à
la surcharge en fer. Mécanisme physiopathologique
accumulation des chaînes a favorise apoptose
des érythroblastes, entraînant une hémolyse
intra-médullaire, une érythropoïèse inefficace et
l'hémolyse prématurée de hématies dans la
circulation. Il en résulte hyperplasie des os
plats, responsable de déformations, érythropoïèse
extra-médullaire avec hépato-splénomégalie. La
surcharge en fer est aggravée par l'augmentation
de l'absorption digestive du fer et les
traitements par transfusions.
40
Sang Normal
HbA 95-97,5
HbA2 lt 3
Anhydrase carbonique
41
b-Thalassémie intermédiaire Forme atténuée de la
maladie de Cooley, définition strictement
clinique représentant 10 des b-Thalassémies
homozygotes. Anémie modérée, bien supportée, sans
déglobulisation rapide, HbF augmentée. Croissance
normale, mais retard pubertaire.
b-Thalassémie hétérozygote Forme mineure Anémie
modérée microcytaire et hypochrome, peu
régénérative. Hb A2 gt 3, et HbF 1 à 5. Forme
clinique très atténuée de la maladie de
Cooley. Forme minime Pseudopolyglobulie
microcytaire et hypochrome sans anémie, HbA2 gt
3. Porteur inapparent de la maladie,
cliniquement asymptomatique, diagnostic au hasard
à un âge avancé, parfois au cours d'une enquête
familiale après dépistage d'un enfant atteint de
la maladie de Cooley b-Thalassémies
homozygotes Mutation portant sur les 2 gènes b
b0-Thalassémie si aucune chaînes b produites ou
b-Thalassémie si seulement diminution de
production des chaînes b.
42

• Les a-Thalassémies
• Altérations génétiques délétions, (rarement
  mutations), d'un ou plusieurs des 4 gènes a.
• Populations Sud-Est asiatique (Thaïlande, Laos,
  Vietnam), Afrique noire, Bassin méditerranéen,
  Moyen-Orient.
• - Délétions des 4 gènes létale, mort in utero
  ou à la naissance par anasarque
  foeto-placentaire. Anémie sévère macrocytaire, Hb
  Bart's (g4) 80, HbH (b4) 10, Hb Portland (z2g2)
  10

- Hémoglobinose H délétions de 3 gènes (--/-a).
Anémie microcytaire hypochrome, régénérative, et
hémolytique, avec corps de Heinz. HbA 70, HbH 10
à 30 , traces Hb Bart's. Croissance normale,
retard pubertaire. - a-thalassémies mineures
délétion de 2 gènes en cis (--/aa)
a0-thalassémie hétérozygote délétion de 2 gènes
en trans (-a/-a) a-thalassémie
homozygote Microcytose sans anémie, ou
pseudopolyglobulie microcytaire et hypochrome.
Electrophorèse de l'Hb normale chez l'adulte,
parfois HbA2 lt 2,5. Naissance Hb Bart's 5.
Cliniquement asymptomatique. - a-thalassémie
silencieuse délétion d'un gène (-a/aa),
a-thalassémie hétérozygote. Electrophorèse de
l'Hb à la naissance Hb Bart's 1, normale chez
l'adulte. Cliniquement et biologiquement
asymptomatique.
43
A.2.2-Anomalies qualitatives constitutionnelles
de la structure de la globine appelées aussi
Hémoglobinoses, il existe plus de 400 types d'Hb
mutées, toutes n'ayant pas une signification
clinique.
?La Drépanocytose (HbS) Maladie constitutionnelle
de l'Hb caractérisée par une anomalie de
structure de la chaîne b de globine aboutissant à
la production d'une hémoglobine anormale l'HbS.
C'est la plus fréquente des Hémoglobinopathies. Po
pulation sujets noirs de l'Afrique centrale et
occidentale (40 dans certaines ethnies),
Amérique du Nord et du Sud, Antilles. Plus rare
chez les sujets blancs du pourtour méditerranéen
(Sicile, Grèce, Turquie) et au Moyen Orient,
Inde. Mécanismes génétiques l'HbS, tétramère
a2b2, chaînes b de globine anormales par
remplacement de l'acide glutamique n6 par une
valine, résultat d'une mutation d'un codon GAG en
GTG. Transmission de mode autosomique
récessif. Conséquence de l'HbS sur l'hématie
modification de la configuration spatiale de
l'Hb, et formation de polymères d'Hb en situation
de désoxygénation. La polymérisation est
responsable d'une déformation du globule rouge en
faucille (falciformation) et d'altérations
membranaires à l'origine d'une augmentation
d'activité procoagulante. et d'une déshydratation
cellulaire par déséquilibre des perméabilités au
Na/K.
44
(No Transcript)
45
Le globule rouge drépanocytaire perd ses
propriétés de déformabilité ce qui conduit à une
hémolyse prématurée, et la présence de
drépanocytes dans la circulation augmente la
viscosité, et provoque des accidents
vaso-occlusifs.
Drépanocytose homozygote HbS/HbS Diagnostic vers
6 mois-1an quand HbF disparaît l'HbF inhibe la
polymérisation de l'HbS dans le GR, et chez les
drépanocytaires le taux d'HbF à 2-3 mois peut
être augmenté jusqu'à 40. Anémie sévère (7-9
g/dl) normochrome normocytaire, très
régénérative. Anomalies sur frottis
poïkylocytose, quelques drépanocytes spontanés,
corps de Jolly, érythroblastose. Hyperleucocytose
(15-20.103 /mm3avec polynucléose
neutrophile. Hypersidérémie sauf carence
associée. Hyperbilirubinémie. Myélogramme
montrant une érythroblastose massive. Examens
complémentaires de certitude Electrophorèse de
l'Hb HbA absente, HbS 75 à 95, HbA2 2 à 4,
HbF 1à 15. Test de falciformation (ou d'Emmel)
au métabisulfite de Na
46
HbA
HbF 10,3
HbS 85,6
HbA2
HbA2 4,1
Pistes 1 et 5 Sang normal Pistes 2, 3, 4, 6,
7 Drépanocytose homozygote
47
Signes cliniques Pâleur, subictère
conjonctival, splénomégalie chez le jeune enfant,
développement staturo-pondéral harmonieux mais
légère diminution de poids, retard pubertaire
modéré. Signes radiologiques os de la voûte du
crâne épaissis, os courts des mains et pieds
élargis, diaphyses os longs amincies, rachis
ostéoporotiques. Complications aiguës à
l'origine d'un pic de mortalité entre 1et 3
ans. Crises drépanocytaires douloureuses,
spontanées ou déclenchées par efforts, stress,
état fébrile, hypoxie correspondant à des
accidents vaso-occlusifs ischémiques des membres,
du thorax, de la rate, de l'intestin, du rein,
accompagnées de priapisme, nausées et
vomissement, plus graves si infarctus pulmonaire,
hépatique, AVC
Infections pneumopathies, septicémies,
méningites (svt à S. pneumoniae), ostéomyélites à
Salmonelles. Anémie aggravée par carence en
fer/folates (si malnutrition), ou par crise de
déglobulisation rapide, par séquestration
splénique Complications chroniques conséquentes
aux accidents ischémiques, ulcérations
malléolaires, ostéonécroses têtes fémorales et
humorales, rétinopathies, insuffisance
respiratoire cardiaque et rénale, conséquentes à
lhémolyse chronique lithiase biliaire,
infections virales post-transfusionnelles Probabil
ité survie à 20 ans 85
- 
48
Drépanocytose hétérozygote HbS/HbA Peu
symptomatique sauf infarctus splénique en
situation d'hypoxie sévère. Hémogramme normal
mais Test de falciformation positif Electrophorèse
de l'Hb HbA 55 à 60, HbS 40 à 45, HbA2 2 à
3 Autres Hémoglobinoses   - Hémoglobinose C
Afrique de lOuest, Inde, USA, HbC tétramère
a2b2, chaînes b de globine anormales par
remplacement de l'acide glutamique n6 par une
lysine. Anémie modérée, hypochrome à hématies
cibles, de bon pronostic. -Hémoglobinose E
Sud-Est asiatique, HbE tétramère a2b2, chaînes b
de globine anormales par remplacement de l'acide
glutamique n26 par une lysine. Anémie
microcytaire hypochrome à hématies
cibles. -Hémoglobinose D Punjab Nord-Ouest
Inde, Hb Punjab tétramère a2b2, chaînes b de
globine anormales par remplacement de l'acide
glutamique n121 par une glutamine. Anémie
microcytaire hémolytique.
49
Hétérozygotes composites HbS/HbC
symptomatologie plus modérée que la drépanocytose
homozygote, complications moins fréquentes, mais
thromboses oculaires fréquentes. Electrophorèse
quantités égales HbS et HbC, HbF 2 à
6. Hétérozygotes composites HbS/b-Thalassémies
retard de croissance, retard pubertaire,
splénomégalie comme dans une b-thalassémie
homozygote avec crises douloureuses et
hémolytiques de la drépanocytose. Formes les plus
sévères chez les sujets blancs (Italie du sud,
Grèce). Anémie microcytaire hypochrome.
Electrophorèse de l'Hb HbA 10-30 ou absente,
HbF 5 à 15, HbA2 4 à6.

• A.3- Déficits enzymatiques
• Déficit en Glucose 6 Phosphate DésHydrogénase
  (G6PDH)
• Maladie constitutionnelle à transmission
  autosomale récessive liée au sexe.
• Hommes atteints, Femmes porteuses, parfois
  atteintes si homozygotes.
• Polymorphisme génétique avec plus de 400 variants
  moléculaires de l'enzyme, donc déficit plutôt
  qualitatif avec polymorphisme des signes
  cliniques. C'est l'enzymopathie la plus répandue
  dans le monde avec 420 millions d'individus
  déficitaires, mais selon lOMS, 4 seulement
  auraient un risque de pathologie potentiel.

50
Population Africains, Noirs Américains,
Antillais, populations du Moyen-Orient et du
Bassin méditerranéen, Asiatiques. Sous-estimé en
Europe du nord et de l'ouest. En France le nombre
de déficitaire est évalué à 250 000.   Parmi les
variants enzymatiques déficitaires décrits, la
classification OMS basée sur le niveau dactivité
enzymatique G6PDH dans les globules rouges et
les manifestations cliniques décrit les déficits
suivants Classe 1  déficit sévère 1 à 2
dactivité G6PDH Classe 2  déficit 3 à 10
dactivité G6PDH (correspondant souvent aux
populations du bassin méditerranéen) Classe 3 
déficit modéré 10 à 40 dactivité G6PDH, forme
la plus répandue (correspondant souvent aux
populations africaines)   Facteurs déclenchant
l'hémolyse tout phénomène oxydant. Médicaments
(ngt150) antipaludéens, analgésiques,
antibiotiques, antihelminthiques, aspirine,
vit.C, Infections bactériennes ou virales,
acidose diabétique Ingestion de fèves ou
inhalation du pollen de fèves, émanation de
naphtalène   Signes cliniques chez des sujets
apparemment sains et sans anomalies
hématologiques, en qq heures à 3 jours, se
déclenchent une asthénie brutale, fièvre,
douleurs abdominales et lombaires, hémoglobinurie
rouge sombre, ictère, splénomégalie.
51
Signes biologiques Anémie normochrome
normocytaire, très régénérative 4 à 6 jours après
la crise hémolytique. Présence de corps de Heinz
(précipités d'Hb) visibles avec une coloration
vitale comme celle utilisée pour la numération
des réticulocytes. Hyperbilirubinémie et
hypohaptoglobinémie et Hypersidérémie Dosage de
l'activité G6PDH sur un lysat de GR, diminuée (lt
65 de l'activité normale), si le test est
réalisé en dehors d'une crise hémolytique avec
forte réticulocytose, sinon activité pouvant être
normale en raison de la richesse en enzyme des
réticulocytes. Fluorescent Spot Test  test de
dépistage néonatal
52
B-Anémies hémolytiques non corpusculaires
maladies acquises, hémolyse induite par agression
externe B.1-Anémies hémolytiques dorigine
immunologique -post-transfusionnelles, MHNN, par
incompatibilité -AHAI Auto-Ac ( chauds ou
froids ) anti-Ag de gps sanguins apparaissant
ds infections virales,MAI,médicaments,
tumeurs -AH immuno-allergiques origine
médicamenteuse B.2-Anémies hémolytiques dorigine
toxique médicaments, venins, champignons,
dérivés benzéniques, arsenic, PLOMB Saturnisme
Pb conduit à inhibition ALA synthétase et Héme
synthétase, accumulation ALA ds sang et urines.
Diminution capacité fixation du fer, troubles de
maturation des réticulocytes B.3-Anémies
hémolytiques dorigine infectieuse
C.perfringens, Plasmodium B.4-Anémies
hémolytiques dorigine mécanique destruction
intra-vasculaire, présence de schizocytes, cas
des prothèses valvulaires cardiaques, ou
microangiopathies (vaisseaux altérés) de HTA,
cancers, purpura thrombotique et
thrombocytopénique, et Syndrome hémolytique et
urémique de lenfant
53
4-3 ANEMIES AREGENERATIVES 4-3-1 Carence en Fer
(carence martiale) -pertes en fer par
hémorragies chroniques (majoritairement dorigine
gynécologique ou digestives) -insuffisance
dapport lors dalimentation déséquilibrée
(régimes multiples, personnes âgées) -augmentati
on des besoins non compensée (grossesses
rapprochées, prématuré, adolescence) -troubles
de labsorption si lésion digestives
Installation insidieuse, étalée sur plusieurs
mois, donc anémie "bien tolérée", jusqu'à
l'épuisement des réserves médullaires. Développeme
nt en plusieurs étapes d'abord carence latente
en fer avec anémie normochrome et normocytaire,
puis carence fonctionnelle avec anémie hypochrome
et microcytaire.
54
Anémie arégénérative Thombocytose modérée
parfois neutropénie. Anomalies visibles
anisocytose, poïkylocytose, microcytes,
hypochromie, cellules cibles. Anémie franche
(souvent Hb entre 6 et 10g/dl), Anémie
hyposidérémique (Fer souvent lt 300µg/l). Transferr
ine très élevée (gt 3,5g/l) Coefficient de
Saturation très diminué (souvent lt
10). Ferritine plasmatique effondrée (souvent lt
10 µg/l). Rq IDR gt 15 marqueur plus précoce
que VGM ? Coloration de Perls, sur frottis
médullaire, inutile fer médullaire macrophagique
et sidéroblastique épuisé.
55
4-3-2 Anémie inflammatoire Tout syndrome
inflammatoire (infectieux, auto-immun) chronique
conduit à une séquestration du fer par les
macrophages, avec livraison difficile du fer aux
érythroblastes Syndrome anémique peu intense
souvent détecté après la cause inflammatoire. Aném
ie modérée (Hb entre 9 et 11g/dl) longtemps
normocytaire et normochrome puis discrètement
microcytaire (rarement VGM lt 75fl) et faiblement
hypochrome (rarement TCMH lt 24pg). Anémie
arégénérative, avec anomalies légères sur
frottis. Souvent Thrombocytose, et Polynucléose
neutrophile. Anémie hyposidérémique (Fer rarement
lt 300µg/l). Transferrine faiblement
diminuée Coefficient de Saturation normal à
faiblement diminué (rarement lt 20). Ferritine
plasmatique normale, parfois augmentée. Syndrome
biologique inflammatoire VS augmentée,
Protéines plasmatiques de l'inflammation élevées
(CRP, Fibrinogène, Haptoglobine ), gglobulines
sériques et a2globulines augmentées Coloration
de Perls, sur frottis médullaire, inutile fer
médullaire sidéroblastique diminué, mais
séquestration macrophagique du Fer en réserve.
56

• 4-3-3 Anémies mégaloblastiques par carence
  vitaminique Folates et/ou B12
• Carence en vit B12
• -troubles de labsorption (gastrectomie,
  anomalie du récepteur iléal du FI, lésions
  inflammatoires intestinales ou pancréatiques)
• Maladie de Biermer MAI avec Auto Ac anti FI
• -rarement une carence par apport insuffisant
• Carence en folates
• -très souvent insuffisance dapport lors
  accroissement des besoins (grossesse, hémolyse,
  hémorragie, infections), ou malnutrition
• -troubles de labsorption (maladies
  inflammatoires intestinales, résection,)
• -défaut dutilisation des folates alcoolisme,
  médicaments antifoliques

Signes cliniques habituels de l'anémie, mais
d'installation très progressive (plusieurs mois),
associés à glossite, diarrhées, stérilité, et un
syndrome neurologique si carence en vit. B12.
57
Anémie sévère (Hb souvent lt 8g/dl), macrocytaire
ou mégalocytaire (VGM souvent gt gt 110fl),
normochrome, arégénérative. Anomalies sur frottis
nombreuses Anisocytose, Poïkylocytose, Corps de
Jolly Pancytopénie Erythropénie,
Leuco-Neutropénie à PN hypersegmentés(gt 6 lobes)
et de volume augmenté. Thrombopénie avec
anisocytose plaquettaire. Anémie hypersidérémique
avec Coefficient de Saturation augmenté. Anémie
légèrement hémolytique à bilirubine en
augmentation. Myélogramme prédominance
érythroblastique et mégaloblastique ("moelle
bleue") avec asynchronisme de maturation
nucléo-cytoplasmique. Nombreux érythroblastes
détruits. Exploration vitaminique Vitamine B12
sérique et/ou Folates sériques diminués. Folates
érythrocytaires diminués. Test de Schilling
d'absorption de la vit B12 perturbé si anomalie
du facteur intrinsèque ou présence d'Ac
anti-facteur intrinsèque. Test d'incorporation de
thymidine tritiée dans les cellules médullaires
positif si carence Vit B12 et/ou folates.
58
4-3-4 Anémies hypoplasiques insuffisance de
production des cellules myéloÏdes -atteinte de
lensemble des cellules souches aplasies
médullaires, conduisant à une pancytopénie origin
e toxique radiations ionisantes, benzène,
anticancéreux, sulfamides, origine
infectieuse hépatites, tuberculose, aplasie
génétique maladie de Fanconi origine
idiopathique -envahissements leucémiques
conduisant à une raréfaction de la lignée
érythroblastique dans la moelle au dépens de la
prolifération cancéreuse -atteinte uniquement des
progéniteurs érythroïdes érythroblastopénies
pures (parvovirus B19, chloramphénicol) -Anémies
Réfractaires des Myélodysplasies syndromes
pré-leucémiques avec hyperplasie lignée
érythroblastique mais érythropoïèse inefficace
avec anomalies
59

• 4-4 Les Surcharges en Fer Hémochromatoses,
  accumulation sanguine et organiques du fer,
  conduisant à insuffisances fonctionnelles (foie,
  cur, rein, pancréas)
• -primaires Hémochromatose génétique
  dérégulation de labsorption intestinale du Fer
• -secondaires transfusions chroniques,
  alcoolisme ou autre cytolyse hépatique, mauvaise
  utilisation du fer (thalassémies, anémies
  réfractaires sidéroblastiques)
• 4-5 Les Polyglobulies
• Définition augmentation Volume globulaire total
• Orientation augmentation GR, Hb, Ht
• Confirmation mesure Volume érythrocytaire total
  par dilution dhématies marquées au Chrome 51
  N H 33 ? 3 ml/kg, F 25 ?3 ml/kg
• Fausses polyglobulies hémoconcentration
  (augmentation GR, Hb, Ht, mais Vol. Glob. Total
  normal) par perte plasmatique, ou
  pseudo-polyglobulie de certaines thalassémies
  (augmentation GR mais GR microcytaire, donc Ht
  normal)

60

• Polyglobulie primitive (ou maladie de Vaquez)
  syndrome myéloprolifératif classé dans les
  hémopathies malignes
• Polyglobulies secondaires conséquence dune
  augmentation de sécrétion dérythropoïétine
• -suite à hypoxie tissulaire
• -altitude
• -insuffisances respiratoires chroniques
• -maladies cardiaques
• -tabagisme chronique
• -suite à production anormale
• -tumeurs rénales, cervelet, cancers ovariens,
  hépatiques

61
(No Transcript)