Purpura thrombopnique autoimmun de ladulte: De la physiopathologie au traitement' Actualits

1
Purpura thrombopénique auto-immun de ladulte
De la physiopathologie au traitement.Actualités

• Bertrand Godeau
• Centre National de Référence pour la Prise en
  Charge et le Traitement des Cytopénies
  Autoimmunes de lAdulte
• Service de Médecine Interne
• CHU Henri Mondor, Créteil, France
• bertrand.godeau_at_hmn.aphp.fr

2
CENTRALE
CONSOMMATION
Thrombopénie
IMMUNOLOGIQUE
SEQUESTRATION
3
PTIComment faire le diagnostic ?

• Anomalie des autres lignées ?
• Aspect du frottis ? (schizocytes ?)
• Organomégalie ?
• Hémostase
• Myélogramme (facultatif ?)

BCSH, Br J Haematol 2003
4
Comment faire le diagnostic ?
5
Quelques données importantes

• Attention à la fausse thrombopénie
• Sang capillaire
• Tube citraté
• Médicaments ?
• Ancienneté de la thrombopénie ?
• Notion de thrombopénie familiale

6
(No Transcript)
7
Examens biologiques utiles dans le cadre du Dg
dun PTAI ? INDISPENSABLES UTILES
A DISCUTER NFS frottis (schizocytes ?)
Ac antiphospholipides Durée de vie
Plq Bilan hépatique Bilan
dautoimmunité Autres sérologies TP,
TCA, Fg Dosage pondéral Ig
Ac antiPlq SéroVIH, VHC, VHB
Echo abdo Myélogramme ()
Biopsie médullaire TSH
Dans les cas difficiles uniquement, intérêt dun
test thérapeutique la sensibilité aux
corticoïdes (voire aux IgIV) est un argument fort
en faveur du mécanisme immunologique de la
thrombopénie
8
Quand faire le myélogramme ?

• Age gt 60 ans
• Anomalie des autres lignées
• Anomalie du frottis
• Organomégalie
• Absence de réponse à un Tt de première ligne
• Problème de lenfant

9
Résumé des recommandations de lASH et du BCSH

• Traitement non indiqué si plaquettes gt30x109/L
• Traitement initial cure courte de corticoïdes
  et/ou IgIV
• Traitement après échec du traitement initial
  splénectomie
• Autres options thérapeutiques IgIV, alkaloïdes,
  anti-D, danazol, azathioprine, cyclosporine
• Patients réfractaires rituximab

ASH American Society of Hematology BCSH
British Committee for Standards in Haematology.
10
Traitements de premières lignes

• IVIg (2g/kg) HDMP platelet transfusions /-
  anti-D /- vinca alkaloids
• IVIg (1 to 2 g/kg)
• HDMP
• Dexamethasone
• Anti-D
• Oral PRDN

Pronostic vital en jeu
?
Sd hémorragique mineur
11
IgIV plus efficaces avec réponse plus rapide,
plus fréquente, plus prolongée
mais pertinence clinique discutable
Percentage of patients with platelet count gt
50x109/L
12
Intravenous immunoglobulin for adults with
autoimmune thrombocytopenic purpura results of
a randomized trial comparing 0.5 and 1 g/kg
b.w. Godeau et al, Br J Haematol 1999, 107716-9
13
Réponse fréquente et prolongée Traitement peu
coûteux Et bien toléré
Mais étude non contrôlée
14
Intravenous anti-D treatment of thrombocytopenic
purpura experience in 272 patients Scaradavou
et al Blood 1997 89 2689-2700

• Etude rétrospective
• IV anti-D 25 µg/kg or 50 µg/kg

Response to initial anti-D treatment
Duration of effect of anti-D treatment
Platelet increase gt 20x109/L
Platelet increase gt 20x109/L
15
A dose of 75 microg/kg/d of i.v. anti-D
increases the platelet count more rapidly and for
a longer period of time than 50 microg/kg/d in
adults with immune thrombocytopenic
purpura. Newman et al. Br J Haematol.
20011121076-8.
16
(No Transcript)
17
Traitements de premières lignes

• IVIg (2g/kg) HDMP platelet transfusions /-
  anti-D /- vinca alkaloids
• IVIg (1 to 2 g/kg)
• HDMP
• Dexamethasone
• Anti-D
• Oral PRDN

Pronostic vital en jeu
Score hémorragique
Sd hémorragique mineur
18
(No Transcript)
19
For these items, only the bigest values are
tacken into account
Khellaf M et al Hematologica 2005 90 829-32
20
5

Purpura echymotique généralisé
Bulles hémorragiques intra-buccales
9

Exemple de Score hémorragique
21
Une stratégie thérapeutique basée sur
lutilisation dun score hémorragique permet
déviter le recours aux IgIV dans 51 des cas
Khellaf M et al Hematologica 2005 90 829-32
22
Abst 3411 Changing Trends in ITP Management
from 1995 to 2007 An Interim Report from the UK
Paediatric ITP Registry John D. Grainger
UK national paediatric ITP registry
(www.uk-itp.org)
114 children
Severity of the disease
23
Abst 3411 Changing Trends in ITP Management
from 1995 to 2007 An Interim Report from the UK
Paediatric ITP Registry John D. Grainger
UK national paediatric ITP registry
(www.uk-itp.org)
Steroids alone 75 IVIg alone 15 Steroids and
IVIg 10
24
Abst3435 Health-Related Lifestyle among Adult
Pediatric Patients with Idiopathic
Thrombocytopenic Purpura in the United
KingdomAmeet Sarpatwari
25
Spatwari et al
26
Splénectomie et risque de rechute
Schwartz et al, Am J Hematol 2003 72 94-8
Fabris et al, Br J Haematol 2001 112 637-40
27
Splenectomy for Adult Patients With Idiopathic
Thrombocytopenic Purpura a Systematic Review to
Assess Long-term Platelet Count Responses,
Prediction of Response, and Surgical Complications

• Retrospective review of 135 case series
• 2 623 patients
• Complete response 66 (follow-up 1 to 153
  months)
• Relapse 15
• Mortality with laparoscopy 0.2

Kojoury K, et al. Blood. 20041042623-2634.
28
Nouveaux traitements de seconde ligne ?
29
Rituximab (Anti-CD20) et AITP
A
B
C
700
700
700
600
600
600
500
500
500
400
400
400
Mean Platelet Count ( 109/L)
Mean Platelet Count ( 109/L)
Mean Platelet Count ( 109/L)
300
300
300
200
200
200
100
100
100
0
0
0
10
12
16
0
1
2
3
4
6
8
10
12
16
0
1
2
3
4
6
8
10
12
16
0
1
2
3
4
6
8
Weeks of Study
Weeks of Study
Weeks of Study
Rituximab infusions
Three distinct patterns of complete response in
adults treated with rituximab, 375 mg/m2 weekly
for 4 weeks
Cooper N, et al. Br J Haematol. 2004125232-239.
30
Systematic Review Efficacy and Safety of
Rituximab for Adults With Immune Thrombcytopenic
Purpura
CI confidence interval.Arnold DM, et al. Ann
Intern Med. 200714625-33.
31
Rituximab et AITP Questions non résolues

• Effet à très long terme (guérison ) ?
• Tolérance ?
• Avant splénectomie ?
• Dose (s) ? Injections répétées ?
• Facteurs prédictifs de réponse ?
• Mécanisme(s) daction

32
Godeau et al, Blood 2008, in press
33
Abst 1A Prospective Randomized Study Comparing
Rituximab and Dexamethasone Vs Dexamethasone
Alone in ITP Results of Final Analysis and Long
Term Follow upFrancesco Zaja et al

• Multicenter controlled phase 3 study

34
Primary objective compare the sustained response
(SR), PLT count 50G/L at month 6 of treatment
Zaja et al
35
Primary outcome Response at 6 mths(intent to
treat)
Zaja et al
36
Long term response24 mths(range ?)
- No predictive factors of response - No severe
side effects except gt1 pneumoniae
Zaja et al
37
Duration of Response to Rituximab in Patients
With Chronic ITP With Response Duration gt1 Year
Duration of Response to Rituximab in 44 Patients
WithChronic ITP With a Response Greater Than 1
Year
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
Year 1
Year 3
Year 5
0
52
100
150
200
250
300
Weeks From Initial Rituximab Infusion

• 14/31 relapsed during follow-up 5-year response
  rate 55
• 11/14 relapsed within 2.5 years of first infusion
• 14/17 with ongoing responses had follow-up gt2.5
  years

Patel V, et al. Blood. 2006108(11 part 1)145a.
38
(No Transcript)
39
(No Transcript)
40
(No Transcript)
41
(No Transcript)
42
PTI défaut de production ?

• TPO inadaptée
• Inhibition de la pousse
• mégacaryocytaire par autoAc
• Anomalies morphologique
• Médullaire (para-apoptose)

Total megacaryocytes
Suppression of megakaryocyte production by IgG
from ITP plasma
43
Nouvelle perspective dans le traitement du
PTAILes agonistes du récepteur de la TPO
44
AMG 531, a Thrombopoiesis-Stimulating Protein,
for Chronic ITP
Baseline
10 000
Dose 1
Peptide receptor-bindingdomain
Dose 2
Fc carrier domain
1 000
450
100
50
Peak Platelet Count ( 10-3/mm3)
10
1

• A novel thrombopoiesis-stimulating peptibody
• Structurally unrelated to thrombopoietin
• Dipeptide linked to the Fc fragment of IgG
• Targets thrombopoietin
• Increases platelet production

1 ?g/kg
3 ?g/kg
6 ?g/kg
10 ?g/kg
Dose of AMG 531
Peak Individual Platelet Counts in Phase 1. The
baseline platelet count and the peak platelet
count after dose 1 and dose 2 are shown. There
were 4 patients in each dose cohort. Three
patients did not receive a second dose. The
shaded area shows the targeted platelet range.
Platelet counts associated withthe use of rescue
medication have been excluded.
Bussel JB, et al. N Engl J Med.
20063551672-1681.
45
(No Transcript)
46
(No Transcript)
47
(No Transcript)
48
Results of weekly AMG531 administration for 24
weeks In 63 splenectomized patients with chronic
ITP
Gernsheimer et al, ASH 2007
49
(No Transcript)
50
Results of weekly AMG531 administration for 24
weeks In 63 non-splenectomized patients with
chronic ITP
Kutter et al, ASH 2007
51
(No Transcript)
52
(No Transcript)
53
(No Transcript)
54
Bussel et al, NEJM 2007
55
Bussel et al, NEJM 2007
56
(No Transcript)
57
(No Transcript)
58
Agonistes du récepteur de la TPOIndications
potentielles?

• Patients réfractaires?
• Utilisation transitoire avant acte invasif ?
• Traitement  dattente  après la phase aiguë?

Mais coût et sécurité demploi ?
59
Autres Traitements?

• Eradication de Helicobacter pylori
• Anti-D
• IVIg
• Prednisone, dexamethasone
• Alemtuzumab
• Anti-TNF
• Anti-CD154
• AntiIL-2
• Anti-FC?III

60
(No Transcript)
61
Abst 3413 The Efficacy of H. pylori Eradication
Therapy in H. pylori-Infected and Uninfected
Patients with Immune Thrombocytopenic Purpura A
Systematic Review  Donald M. Arnold  et
al. Revue de la littérature portant sur 10
séries considérées comme méthodologiquement
satisfaisantes par les auteurs.
62
P lt 0.0001
Arnold et al
63
Conclusion (provisoire)
La fin de la splénectomie ?
64
Stratégie thérapeutique au cours du PTI

• IVIg
• MPRDN
• Dexaméthasone
• Anti-D
• Oral PRDN

Immunosup.
Splénectomie
Rituximab
Diagnostic
6 mois à 1 an
65
Stratégie thérapeutique au cours du PTI

• IVIg
• MPRDN
• Dexaméthasone
• Anti-D
• Oral PRDN

Plt lt 30 giga/L et saigt
Immunosup.
Splénectomie
Rituximab
Diagnostic
6 mois à 1 an
66
Stratégie thérapeutique au cours du PTI

• IVIg
• MPRDN
• Dexaméthasone
• Anti-D
• Oral PRDN

Immunosup.
Rituximab
Splénectomie
Diagnostic
6 mois à 1 an
67
Stratégie thérapeutique au cours du PTI
Agoniste TPO-r

• IVIg
• MPRDN
• Dexaméthasone
• Anti-D
• Oral PRDN

Rituximab
Splénectomie
Diagnostic
6 mois à 1 an
68
Conclusions Vers une révolution des pratiques
? Recours à la splénectomie plus rare ?