Essais cliniques dans les troubles anxieux Evaluation du risque de dpendance

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Essais cliniques dans les troubles
anxieuxEvaluation du risque de dépendance

• Docteur Jean Tignol
• Professeur de Psychiatrie
• 40 rue de Cheverus
• 33000 Bordeaux

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le risque de dépendance, définition

• risque de dépendance,
• ou potentiel dabus (abuse liability)
•  probabilité quun médicament donne lieu à
  auto-administration non médicale avec des
  conséquences (perturbatrices et) indésirables 
• (FDA, traduction personnelle)

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évaluer le risque de dépendance, pourquoi ?

• prévention / médicaments connus pour donner lieu
  à abus et dépendance
• exemples caricaturaux du passé
• Mandrax, Thymergix
• exemples plus proches et plus nuancés
• Rohypnol, Halcion, Survector, Rivotril
• incorporation aux plans de développement
• nombreux travaux et recommandations

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évaluer le risque de dépendance, évolution

• 1996, 2003, 2009
• interdiction bénéfice / risque
• recherche sur évaluation animale
• méthodes confirmées
• mais pb medicaments nouveaux
• phase pré-clinique
• études cliniques
•  risk management  post marketing

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évaluer le risque de dépendance, sources

• nbreuses publications scientifiques
• principales ref. fin de diaporama
• guidelines et textes réglementaires
• FDA 2007, WHO, EMEA 2006
• CPDD (College on Problems of Drug Dependence)
• appui aux instances règlementaires US
• recherche et consensus / évaluation
• 4 conf spéciales 6 dernières années
• Alcohol and Drug Dependence
• 2003, 2006, 2008, 2009

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évaluer le risque de dépendance dans le
traitement des troubles anxieux

• les barbituriques, pour mémoire
• les benzodiazépines
• usage non médical considéré comme abusif
• abus et dépendance
• potentiel faible
• sujets dépendants autre(s) substance(s)
• (OBrien 2005)
• tranquillisants et sédatifs
• population générale US 2002-2004 (Becker et al.
  2007)
• usage non médical 2,3
• abus - dépendance / usage 9,8 ( 500 000 pers)
• les autres médicaments
• AD IRS ou IRSNA essentiellement
• autres ?

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le risque de dépendance est lié à

• tolérance et dépendance pharmacologiques
• ni nécessaires
• ni suffisantes
• propriétés renforçantes
• et effets subjectifs
• facteurs additionnels
• structure chimique
• forme galénique
• pharmacocinétique
• indications

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évaluer le risque de dépendance lors du
développement dun médicament

• stade pré-clinique
• pharmacologie
• études animales
• études humaines
• stade des études cliniques
• postmarketing

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évaluer le risque de dépendance, pharmacologie

• comparaison à des substances connues donnant lieu
  à abus et dépendance
• classe et structure chimiques
• profil dactivité pharmacologique
• dans notre cas
• opiacés
• stimulants
• barbituriques
• benzodiazépines

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évaluer le risque de dépendance,études chez
lanimal

• plus faciles que études humaines
• haut degré de
• validité prédictive
• fiabilité
• possibilités étendues
• nombreuses espèces
• singes, souris, rats, pigeons

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évaluer le risque de dépendance, études chez
lanimal (suite)

• discrimination de la substance
• auto-administration 
• prise de substance contrôlée
• préférence - aversion de place
• auto-stimulation intra-cérébrale

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évaluer le risque de dépendance, études chez
lanimal (suite)

• auto-administration
•  gold standard 
• forte opiacés, stimulants, alcool
• moins barbituriques, gt benzos
• non ou peu, malgré propriétés addictives LSD et
  cannabis
• oui, bien que peu addictives nomifensine et
  bupropion

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évaluer les conséquences de la dépendance, études
chez lanimal

• étude du sevrage
• spontané ou provoqué
• observation directe et video
• techniques de détection
• sevrage provoqué
• discrimination du pentylenetetrazole (PTZ)
• arrêt du comportement opérant

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évaluer le risque de dépendance, études chez
lanimal, protocoles et recommandations

• consensus principales méthodes
• opiacés surtout
• sédatifs et stimulants un peu lt
• recommandations officielles
• FDA, WHO, un peu datées
• EMEA 2006, tb
• revues et recommandations CPDD

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évaluer le risque de dépendance,études de
laboratoire chez lhomme

•  gold standard 
• volontaires avec atcd dabus
• études dose-effet en aigu
• comparaisons intra-sujet
• double aveugle vs
• placebo
• contrôle positif (substance addictive)
• doses supra-thérapeutiques
• en unité résidentielle de recherche sur les
  substances dabus
• autres
• discrimination du produit
• auto administration
• non utilisées pour lévaluation des nouveaux
  médicaments
• (Carter and Griffith, 2009)

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évaluer le risque de dépendance,études de
laboratoire chez lhomme (suite)

• mesures du potentiel dabus
• toujours plusieurs tests
•  drug liking 
• évaluation
• de  neutre  ou  pas du tout  à  beaucoup 
• de  je déteste  à  jaime beaucoup 
• avantages
• très sensibles
• très utiles pour comparaisons intra-études
• difficiles à comparer inter-études
• autres // au drug liking
• bons effets, mauvais effets, re-consommer,
• valeur de rue, valeur personnelle (argent)

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évaluer le risque de dépendance,études de
laboratoire chez lhomme (suite)

• mesures du potentiel dabus (suite)
• Multiple-Choice Procedure
• choix répété argent / substance
• sédatifs et stimulants
• effets subjectifs et sur lhumeur
• listes dadjectifs / classes de substances
• POMS (Profile of Mood States Questionnaire)
• 65 items, 6 sous-échelles, score composite
• sensibilité variable / substance et usage
• ARCI (Addiction Research Center Inventory)
• forme longue 550 items, courte 49 items
• vrais - faux
• 5 échelles, dont MBG pour leuphorie
• validité ?

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évaluer le risque de dépendance,études de
laboratoire chez lhomme (suite)

• mesures du potentiel dabus (suite)
• next day questionnaire
• 24 h après la consommation
• mémoire de la consommation
• hors effet de la substance
• mesures des conséquences de labus
• physiologiques (pupilles, TA)
• psychomotrices
• cognitives

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évaluer le risque de dépendance,études de
laboratoire chez lanimal et chez lhomme

• exemple de latomoxetine
• ISRNA approuvé FDA dans le THADA
• (France ATU nominatives)
• à partir de résultats négatifs à
• microdialyse / DA nucleus accumbens
• auto-administration singe rhesus
• discrimination / méthylphenidate chez lhomme
• étude clinique  usagers récréatifs 
• (Negus et Fantegrossi, 2008)

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évaluer le risque de dépendance, études
cliniques, phase I

• adjonction aisée de mesures du risque de
  dépendance
• en labsence détude spécifique
• mesures classiques, liking, etc
• mais volontaires sains
• risques de faux positifs ou négatifs
• nécessité absolue de contrôle positif

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évaluer le risque de dépendance, études
cliniques, phase II

• population pertinente
• atteinte de laffection cible du produit
• (par ex AP et sédatifs-tranquillisants)
• durée de plusieurs semaines
• évalution de
• compliance
• tolérance et sevrage
• augmentations de dose
• études à doses flexibles gérées par les patients
  ?

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évaluer le risque de dépendance, études
cliniques, phase III

• toujours population cible
• mais en gt nombre
• repérage deffets II peu fréquents
• possibilités spécifiques / sevrage
• fin dune étude au long cours
• re-randomisation avec placebo
• exclusion des comorbidités addictives
• envisager des études ne les excluant pas

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évaluer le risque de dépendance, études
cliniques, phase II et III

• attention à linterprétation
• des augmentations de dose
• en recherche deffet thérapeutique
• comme indiquant un potentiel dabus
• des effets secondaires
• soulagement vs euphorie
• sédation

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évaluer le risque de dépendance, postmarketing

• systèmes de surveillance
• agences gouvernementales
• US (Drug Abuse Warning Network - DAWN, FDA, Toxic
  Exposure Surveillance Systems, RADARS )
• France (CEIP, AFSSAPS)
• études en population générale
• US (National Household Survey on Drug Abuse,
  Monitoring the Future (enfants dâge scolaire),
  Community Epidemiology Work Group / NIDA)
• France INSERM
• études spécifiques / substances à risque
• Tramadol (analgésique opiacé faible)
• Sibutramine (obésité, structure amphetamine)

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• daprès Dasgupta
• et Schnoll, 2009

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évaluer le risque de dépendance, postmarketing
(suite)

• exemples dune vérification de signal
• suspicion dusage  déviant  du clonazepam
• étude à partir des données du régime général de
  la sécurité sociale,
• à 5 A dintervalle
• méthode des clusters
• identification de 2 groupes déviants
• de leurs caractéristiques
• de laugmentation de leur nombre avec le temps
• (Frauger et al, 2009)
• suspicion dusage déviant de lamitryptiline dans
  centre méthadone
• (pour ses propriétés anticholinergiques)
• dosage urinaire gtgt 15,8 positifs pour
  amitryptiline
• usage dangereux à détecter systématiquement
• (Peles et al, 2008)

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évaluer le risque de dépendance, conclusion

• nouveaux médicaments ?
• classes thérapeutiques existantes
• procédures connues
• vrais médicaments nouveaux
• nouvelles classes thérapeutiques
• retour aux procédures générales
• voir 2 diapos suivantes
• (daprès Mansbach et al. 2003)

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(No Transcript)
29
(No Transcript)
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évaluer le risque de dépendance, bibliographie

• Balster R.L, Bigelow G.E. (2003). Guidelines and
  methodological reviews concerning drug abuse
  liability assessment. Drug and Alcohol Depend 70,
  S13-S40.
• Mansbach, R. S., D. E. Feltner, et al. (2003).
  "Incorporating the assessment of abuse liability
  into the drug discovery and development process."
  Drug Alcohol Depend 70(3 Suppl) S73-85.
• EMEA (2006). "Guideline on the non clinical
  investigation of the dependence potential of
  medicinal products." Retrieved November 23, 2009,
  from http//www.emea.europa.eu/htms/human/humangui
  delines/nonclinical.htm.
• Negus, S. S. and W. Fantegrossi (2008). "Overview
  of conference on preclinical abuse liability
  testing current methods and future challenges."
  Drug Alcohol Depend 92(1-3) 301-306.
• Carter, L. P. and R. R. Griffiths (2009).
  "Principles of laboratory assessment of drug
  abuse liability and implications for clinical
  development." Drug Alcohol Depend 105 Suppl 1
  S14-25.
• Dasgupta, N. and S. H. Schnoll (2009). "Signal
  detection in post-marketing surveillance for
  controlled substances." Drug Alcohol Depend 105
  Suppl 1 S33-41.