Traitement des mningites pneumocoques

1
Traitement des méningites à pneumocoques

• Pr Michel WOLFF (Bichat, Paris)

Infection à l hôpital 2001
2
Nombre estimé des cas de méningite en France
(EPIBAC)
n
Années
Source Institut de Veille Sanitaire
3
Méningites à S. pneumoniae mortalité (adultes)
Auteur Années n mortalité
() Durand 1962-1988 120 28 Schuchat
1995 117 21 Aronin 1970-1995
269 27 Fiore 1994-1996 109
14 Auburtin 1993-2000 80
25 _______________________________________________
___________ Tous germes , Enfants adultes,
Réanimation

4
Méningites bactériennes délai de mise en route
des ATB
n
h
D après Talan et al. CID 1996
Par rapport à l arrivée aux urgences
5
ATB initiaux critères décisionnels

• Epidémiologie microbienne
• Epidémiologie de la résistance
• Facteurs de risque de résistance (S. pneumoniae)
  ??
• Gravité ??
• Examen direct du LCR

6
SP meningitis in adults penicillin
susceptibilities of 1071 isolates
100
Years
France
7
S. pneumoniae LCR adultes France 1999 (n199)
Vergnaud et coll. RICAI 2000
8
Méningites à SP en réanimation
n
39,5
Auburtin et al ICAAC 2000
9
Méningites à SP en réanimation pronostic
Evolution n () Guérison sans
séquelles 28 (35) Séquelles
neurologiques 32 (40) Décès 20
(25) PSDP 1/17 _____________________________
____________________________
Auburtin et al.ICAAC 2000
10
Présomption de pneumocoque (adulte)
1. Conférence de Consensus de la SPILF (1996) FDR
PSDP-/Gravité- C3G (200-300mg/k/j FDR PSDP ou
Gravité C3G Vancomycine (DC 15mg/kg puis
40-60mg/kg/j) 2. Recommandations nord-américaines
(1996-1999) C3G Vancomycine
11
Amoxicillin experimental meningitis caused by SP
MBC Dosage CSF conc. ? Log
CFU/ml (mg/l) (mg/kg) (mg/l)
(CSF/h) 0.015 50 5.8 (x 386) -
0.60 0.25 50 5.2 (x 21) -
0.55 2 50 6.2 (x 3) -
0.29 ____________________________________________
__________ x CMB From Decazes et al. 1994
12
Penetration of ATB into the CSF in humans
Antibiotics CSF conc. (mg/l) NSSP
MIC (mg/l) Amoxicillin 2-10 0.125-4 Cefo
taxime 1-20 1- 4 Ceftriaxone
4-25 1- 4 Imipenem 0.5-10 lt
0.5 Vancomycin 1-5 0.25-0.5 Rifampin
1-3 lt 0.125
13
SP with reduced susceptibility to Peni G MIC of
CTX (n86)

MICs mg/l
France 1997 (strains isolated from CSF)
14
Méningites à SP en réanimation CMI des PSRP(n17)
n
AMX n16 CTX n12
mg/l
Auburtin et al ICAAC 2000
15
Vancomycin plus 3GC why ?
- CTX or CRO slow killing of I strains in CSF -
Failures of CTX or CRO in children/ adults (MIC
gt0.5 mg/l). - Vancomycin always active in vitro
(MIC0.5 mg/l) despite concern about its
penetration into the CSF. - Combination
usually synergystic (even with MIC 4 mg/l of
CTX or CRO) - in vitro - ex vivo CSF
bactericidal titers 3GC vanco gt 3GC
16
Clinical isolates of Streptococcus
pneumoniae that exhibit tolerance of
vancomycin. Normark et al. CID 2001
17
Recommendations for ATB tt S. pneumoniae
Tested drug MIC (mg/l)
Choice of ATB PeniG lt0.01 Amoxi
3GC lt0.5 or lt 0.5 ? 3GC
alone 3GC gt0.5
3GC Vanco 3GC
Rifampin _______________________________________
________________ CTX (200-300 mg/kg/d) or CRO
(100 mg/kg/d or 4g/d) Vanco 15 mg/kgq6h or
continuous infusion, Rifampin 600-1200 mg/d
18
Nouvelles fluoroquinolones et méningites à PSDP
1. Les molécules trovafloxine, gatifloxacine,
moxifloxacine, grépafloxacine, gémifloxacine etc
CMI 90 0,03-0,5 mg/l. 2. Concentrations dans
le LCR gt CMI/CMB 3. Efficacité dans les modèles
animaux de méningite à pneumocoques résistants à
la pénicilline Synergie FQ Vancomycine
FQ C3G 4. Données cliniques peu
nombreuses 5. Besoin actuel ???
19
New fluoroquinolones for NSSP strains ?
Antibiotics log10 CFU/ml/8h Controls
0.28 0.15 Trovafloxacin - 3.04
0.19 Ceftriaxone - 2.25 0.50 Vancomycin
- 3.25 0.45 VancomycinCeftriaxone - 4.00
0.86 Trovafloxacin Ceftriaxone - 5.05
0.60 _____________________________________________
________ MICs PeniG 4mg/l, CRO 0.5 mg/l,
TRO 0.12mg/l From
Cottagnoud et al. AAC 2000
20
New fluoroquinolones for NSSP strains ?

• Antibiotics log10 CFU/ml/h
• Controls 0.04 0.10
• Grepafloxacin - 0.41 0.23
• Ceftriaxone - 0.32 0.12
• Vancomycin - 0.36 0.19
• Grepafloxacin vancomycine - 0.45 0.10
• __________________________________________________
  ___
• MICs PeniG 4mg/l, CRO 0.5 mg/l, GRE 0.06mg/l
• From Gerber et al. JAC 2000

21
Linezolid

• CMI vis à vis de S. pneumoniae 0,5-1mg/l
• Concentrations sériques après 600 mg 12-25 mg/l
• Diffusion méningée 70
• Activité comparable à vanco ceftriaxone dans la
  méningite expérimentale à S. pneumoniae R.
• Pas dexpérience clinique sauf un cas de
  guérison dune méningite à ERV (Zeana et al. CID
  2001)
• Sérum (H7) LCR
• 7,32 mg/ 5,4 mg/

22
Dexamethasone as adjunctive therapy in bacterial
meningitis a meta-analysis of randomized
clinical trials since 1988 McIntyre PB et al.
JAMA 1997 278 925-931.
23
Dexamethasone in BM 1. H. influenzae
Variable OR CI 95 p Severe hearing loss
0.27 0.11-0.70 .02 Any hearing or neurologic
deficit 0.58 0.29-1.14 .11
24
Dexamethasone in BM2. S. pneumoniae
Variables OR CI 95
p Severe hear. loss DXM early 0.09 0.0-0.71
.02 DXM late 1.24 0.3-4.7
NS Any deficit DXM
early 0.23 0.04-1.05 .06 DXM
late 1.36 0.38-4.89 NS
25
Dexamethasone in SPM effect on mortality
children and adults
ATB alone ATB DXM n 54
n52 Mortality 22 (41) 7
(13.5) _________________________________________
___________ p lt 0.02 compared to ATB alone.
From Girgis et al. Pediatr Infect Dis 1989
26
Etude multicentrique française
Paramètres Placebo DXM
p (n29) (n31) Age 50 19 40 19
0,051 GCS 11,2 3,4 12,2 2,4
NS IGS I 14,3 5,7 10,5 6,4
0,018 S. pneumoniae 17 14 _____________________
___________________________________ Dans les 3
heures suivant le début des ATB Thomas et
al. ICM 1999
27
Etude multicentrique françaisePronostic à J 30

Paramètres Placebo DXM (n29) (n31) Décè
s 5 3 Séquelles sévères 5
3 Séquelles modérées 4 2 Guérison
complète 15 (52) 23 (74) ----------------
--------------------------------------------------
---------------------- p0,071 Thomas
et al. ICM 1999
28
Factors associated with in-hospital mortality
Variable aOR 95CI
p Platelets lt 100G/l 32.7
3.2-332.5 0.003 Arterial pH gt7.47 33.1
3.4-319.7 0,002 Mechanical
ventilation 48.8 2.6-901.5 0.009 Use of
steroids 0.069 0.005-0.981 0.048 ________
________________________________________________
When forced into the model Auburtin et
al. 2001
29
DXM for S. pneumoniae meningitis ?
- Rationale reduction of CSF inflammation in
experimental models and in humans. - No
convincing data demonstrating that DXM may really
decrease the mortality rate. - The problem of
potential AE of corticosteroids - GI
bleeding DXM (4 days) vs controls p.008 in
the meta-analysis - May reduce the
penetration of hydrophilic antibiotics into
CSF a problem for nonsusceptible strains ?
30
Influence of CS on ATB penetration into the CSF
- ?-lactams, vanco. yes. Rifampin, FQ no. -
Reduction of bacterial clearance with vanco. and
3GC in animal models of SPM (Paris et al.
1994). - In children similar CTX concentrations
with (4.7 mg/l) (Friedland et al. 1997) or
without DXM (4.4 mg/l) (Doit el al. 1997),
adequate concentrations of vanco. (3.3 mg/l) with
60 mg/kg/d (Klugman et al. 1995). - Trials of DXM
no difference for the time to sterilization of
CSF, compared to controls.
31
Méningites graves traitements du futur ?

• Modulation cytokines et chemokines
• Ani-oxydants
• N-Methyl D-Aspartate (inhibition de la
  production de TNF ?
• Inhibiteurs des métalloproteinases matricielles
  MMP-8 et MMP-9
• ??????