Efetividade do tratamento pr

1
Efetividade do tratamento pré-natal para a
toxoplasmose congênita uma metanálise de dados
de pacientes individuais(Effectiveness of
prenatal treatment for congenital toxoplasmosis
a meta-analysis of individual patients data)

• Rodolphe Thiébaut Sandy Leproust Geneviève
  Chêne Ruth Gilbert
• Lancet 2007369 (9556)115-122
• Apresentação Roberta Calheiros (R2-UTI
  Neonatal/HRAS/SES/DF) Coordenação Mauro Bacas
• www.paulomargotto.com.br

2
Introdução

• Toxoplasma gondii.
• Adquirida pela ingestão de
• oocistos excretados por gatos, que contaminam o
  solo e água
• Carnes mal-passadas de animais contaminados
  (Cistos)
• Transmissão materno-fetal ocorre somente quando a
  infecção primária ocorre na gestação (já existem
  relatos de exceções).
• O risco de transmissão aumenta com a IG em que a
  infecção materna é adquirida.
• 1/3 das mães infectadas geram filhos com
  toxoplasmose
• A maioria tem o desenvolvimento normal.
• 4 morrem ou apresentam comprometimento
  neurológico permanente ou visual bilateral nos
  primeiros anos de vida.

3
Introdução

• A infecção na gestação é normalmente
  assintomática e somente pode ser detectada
  através de testes sorológicos.
• Na Europa, exames pré-natais são realizados de
  rotina para detectar toxoplasmose
• Infecção materna pode ser tratada, reduzindo o
  risco de transmissão e se houver infecção fetal,
  o dano pode ser reduzido.
• Não existe consenso sobre a melhor triagem ou
  tipo de tratamento.
• Incertezas entre os benefícios e os efeitos
  adversos do tratamento pré-natal
• Infra-estrutura e custos necessários para
  implementar triagem pré-natal
• Sem triagem
• Triagem neonatal
• Triagem pré-natal mensal ou trimestral.

4
Introdução

• Em países que fazem triagem pré-natal, as
  recomendações para o tratamento variam
• França Espiramicina imediatamente após o
  diagnóstico materno. Sulfonamida pirimetamina
  quando há infecção fetal confirmada ou se a
  infecção materna for adquirida no final da
  gestação.
• Áustria sulfonamida pirimetamina (após a 15a
  semana de gestação). Espiramicina só se infecção
  fetal for descartada.
• Até o momento, 2 revisões sistemáticas avaliaram
  a efeito do tto pré-natal na transmissão
  materno-fetal.
• Nenhum estudo randomizado controlado foi
  encontrado.
• Meta-análises sobre o efeito do tto pré-natal não
  foi possível com estas revisões, pois usaram
  diferentes métodos analíticos e meio de agregação
  dos dados.

5
Introdução

• Alguns estudos observacionais coortes
  retrospectivos e uma grande coorte multicêntrico
  prospectivo.
• Nenhum destes estudos encontrou um resultado
  significativo do tto na transmissão
  materno-fetal, porém nenhum pode excluir os
  importantes efeitos clínicos.
• Os achados do tto pré-natal sobre as
  manifestações clínicas da toxoplasmose congênita
  foram inconsistentes.
• Objetivo foi estimar os efeitos do momento e dos
  diferentes tipos de tto pré-natal no risco de
  toxoplasmose congênita e nas suas manifestações
  clínicas nos lactentes, através de uma revisão
  sistemática usando dados individuais de pacientes
  para realizar uma meta-análise.

6
Métodos
Seleção dos estudos

• Todos os estudos que identificaram toxoplasmose
  na gestação através de triagens universais foram
  selecionados.
• Análise da transmissão materno-fetal data do
  último teste sorológico específico negativo e do
  1º positivo momento do início do tto pré-natal
  data do nascimento ou DUM infecção congênita
  baseada em teste sorológico específico após o 11º
  mês de vida.
• Momentos exatos de realização dos testes e tto
  foram necessários para reduzir os erros na
  análise dos dados.

7
Métodos

• Análise das manifestações clínicas na infância
  estudos q preenchiam os critérios acima e
  baseados em triagem neonatal para toxoplasmose
  congênita com pelo menos um exame de fundo de
  olho ou de imagem intracraniana no 1º ano de
  vida.
• Foram excluídos estudos com mães antes de 1985,
  pois somente após essa data teste diagnósticos
  com IgM foram largamente utilizados.

8
Métodos

• MEDLINE, EMBASE, PASCAL de 1980 a 2002.
• Utilizaram também as referências destes estudos
  para encontrar outros artigos e contactar
  pesquisadores.
• Sem restrição de língua.
• 2 revisores independente leram os resumos dos
  estudos potencialmente elegíveis e selecionaram
  os estudos pelos critérios de inclusão.
• Dados dos estudos foram analisados por 4
  revisores antes da inclusão ser confirmada.

9
Métodos
Estudos populacionais, seguimento clínico e
efeitos do tratamento

• Foram diferenciadas meta-análises sobre o efeito
  do tto pré-natal na transmissão materno-fetal e
  nas manifestações clínicas no primeiro ano de
  vida.

10
Métodos

• Transmissão materno-fetal restringida a mães
  cuja soro conversão ocorreu na gestação e que
  foram identificadas na triagem pré-natal.
• Coortes com triagem neonatal foram excluídos,
  pois eram menos específicos que o pré-natal para
  diagnóstico da infecção materna.
• Foi comparado o risco de transmissão de acordo
  com o intervalo de tempo entre a soro conversão e
  o início do tto pré-natal.
• Também foi analisado o tipo de tto espiramicina
  x pirimetaminasufonamida.
• As dose não foram analisadas.
• Infecção congênita foi baseada em testes
  sorológicos (IgG e IgM).
• Persistência de IgG específico além do 11º mês de
  vida.
• Era descartada se IgG indetectável após 2 meses
  de vida na ausência de tto.
• Se natimorto ou aborto, era diagnosticada por PCR
  do líquido amniótico ou detecção de parasitas em
  algum tecido e era descartada se todos os teste
  negativos.

11
Métodos

• Manifestações clínicas limitadas aos estudos
  europeus de crianças nascidas vivas com
  toxoplasmose congênita identificada por triagem
  pré-natal ou neonatal.
• Estudos sul-americanos foram excluídos, pois o
  comprometimento ocular foi mais freqüente e
  intenso que nos europeus.
• Estudos norte e sul-americanos foram excluídos,
  pois utilizaram TC para detectar lesões
  intracranianas (mais sensível que a ecografia).
• Foram comparados o momento e o tipo de tto
  pré-natal
• Nenhum tto
• Espiramicina iniciada dentro de 5 semanas ou após
  5 semanas da soro conversão
• Sulfodiazina pirimetamina
• Espiramicina seguida de Sulfonamida
  pirimetamina.
• Manifestações clínicas
• Lesões oculares (coriorretinite ou microftalmia)
• Lesões intracranianas (calcificações
  intracranianas ou dilatação ventriculares)
  detectadas por ecografia no primeiro ano de vida.
• Outras manifestações não foram analisadas.

12
Métodos
236 estudos MEDLINE (1980-2002)
152 estudos EMBASE 91980-2002)
180 estudos PASCAL (1987-2002)
3 estudos Não publicados
46 elegíveis
33 excluídos 27 viés de seleção 4 perda de gt
50 no seguimento 1 antes de 1980 1 perda de gt
50 no seguimento e antes de 1980
13 foram requeridos (33 coortes)
1 recusou (3 coortes, n96 mães N43 crianças)
4 não responderam (4 coortes, n291 mães N48
crianças)
14 incluídos na revisão 6 transmissão (20
coortes, n1721 mães) 8 sinais clínicos (26
coortes, n691 cçs)
14 incluídos na meta-análise
13
(No Transcript)
14
ANÁLISE ESTATÍSCA

• A IG no momento da soro conversão foi considerada
  em todas as análises.
• Essa variável foi definida pelas datas do último
  teste sorológico negativo e do primeiro positivo.
• Foi considerado o local geográfico
  (epidemiologia) e o período do estudo (separando
  os estudos antes do PCR ser usado para o
  diagnóstico pré-natal antes de 1991).
• Não foram avaliados os efeitos da idade materna
  ou sexo da criança, pois estes dados não existiam
  na maioria dos estudos.
• Regressão logística
• Transmissão materno-fetal
• Manifestações clínicas

15
RESULTADOS

• Não foi encontrado nenhum estudo controlado
  randomizado.
• 26 coortes (observacionais) foram incluídos na
  revisão
• 1745 mães infectadas
• 691 RN infectados
• 3 coortes do mesmo estudo tinham dados
  relevantes, mas os pesquisadores não aceitaram
  participar (96 mães e 43 RN infectados).
• Pesquisadores de outros 4 estudos não responderam
  (288 mães e 49 RN infectados).
• Estudos com triagem pré-natal variaram de testes
  mensais a trimestrais para as mães suscetíveis.
• O risco de transmissão materno-fetal variou entre
  os estudos principalmente pela diferença na IG da
  soroconversão materna.

16
Resultados

• O risco de morte fetal nas mães infectadas (1745)
  foi baixo (2), incluindo natimortos (n13) e
  aborto terapêutico (n22).
• 4 estudos fora da Europa, que se basearam em
  triagem neonatal, foram excluídos (141 cçs
  infectadas).
• O risco de infecção ocular diagnosticada no
  primeiro ano de vida foi muito maior nos estudos
  sul-americanos (47, 18 de 38) do que nos
  europeus (14, 79 de 550). O estudo de
  Massachusetts foi intermediário (27, 28 de 103).
  
• O risco de lesões intracranianas detectadas por
  TC foi muito maior nos estudos norte (19, 19 de
  103) e sul-americanos (53, 20 de 38) do q os
  europeus (9, 49 de 550), onde ecografia foi
  utilizada.

17
Resultados

• Ao todo 1721 mães infectadas, 506 cçs
  infectadas, 20 coortes.
• 24 mulheres (e 1 criança infetada) foram
  excluídas pois iniciaram tto pré-natal antes do
  resultado da sorologia positiva.
• A taxa de transmissão materno-fetal pela IG da
  soro conversão
• 15 com 13 semanas,
• 44 com 26 semanas,
• 71 com 36 semanas
• Os resultados foram similares quando excluídos
  dados obtidos por triagem neonatal.

18
Resultados

• A primeira análise foi baseada em 1438 mães
  infectadas que foram tratadas durante a gestação
  (de 18 coortes com triagem pré-natal), sendo 398
  cçs infectadas.
• O tto mais precoce começou depois da
  soroconversão.
• Mães tratadas antes de 8 semanas da soroconversão
  tendem a ter uma menor chance de transmissão que
  depois 8 semanas, particularmente se o tto for
  iniciado dentro de 3 semanas.
• O tipo de tto não teve diferença significativa.
• Os efeitos do momento e do tipo do tto não se
  alterou com a IG da soro conversão.
• As chances de transmissão diminuíram
  significativamente com o aumento da latitude.

19
(No Transcript)
20
Resultados

• Foram obtidos dados sobre manifestações clínicas
  de lactentes infectados de 26 coortes.
• De 691 lactentes infectados, aproximadamente ¼
  desenvolveu lesões intracranianas, oculares ou
  ambos no primeiro ano de vida.
• Quando a amostra foi limitada à Europa (550 cçs),
  105 (19) desenvolveram pelo menos um tipo, 79
  (14) com lesões oculares, e 49 (9) com lesões
  intracranianas.
• As chances de manifestações clínicas diminuíram
  quanto mais tardia foi a soro conversão materna.
• As chances de lesões intracranianas diminuíram
• A diminuição das lesões oculares foram menos
  freqüentes
• Não houve diferença significativa quando a mãe
  era ou não tratada, e entre o uso de
  espiramicina, sulfadiazina-pirimetamina ou sem
  tto.
• Entretanto, lactentes cujas mães foram tratadas
  com espiramicina seguida de sulfadiazina-pirimetam
  ina tiveram uma chance maior de não ter
  manifestações clínicas que aqueles tratadas
  apenas com sulfadiazina-pirimetamina.
• Os efeitos do tto pré-natal não se alteraram com
  a IG da soro conversão.

21
(No Transcript)
22
DISCUSSÃO

• Fraca evidência de aumento do risco de
  transmissão materno-fetal quando o tratamento
  (tto) tardio era iniciado após soroconversão
  materna.
• Efeito protetor do tto precoce
• Confusão causada pela seleção de tto de mães com
  alto risco para infecção fetal, com diagnóstico
  tardio.
• Não foi encontrada evidência que o tto pré-natal
  reduz significativamente o risco de manifestações
  clínicas em RN infectados (OR1,11,95
  IC0,61-2,02)
• Aumento da IG da soroconversão teve uma forte
  associação com a transmissão materno-fetal
  (OR1,1595 IC1,12-1,17) e com menor risco de
  lesões intracranianas (OR0,9195 IC0,87-0,95),
  mas limitado com lesões oculares (OR0,9795
  IC0,93-1,00).

23
Discussão

• Não foi possível encontrar nenhuma meta-análise
  anterior sobre o efeito do tto pré-natal para a
  toxoplasmose congênita.
• Quase todos coortes elegíveis foram incluídos,
  porém três com dados apropriados se recusaram
  participar. Outros quatro não puderem ser
  escolhidos devido a viés de seleção e por serem
  realizados antes de 1985.
• Analisando dados dos pacientes individualmente,
  foi possível examinar os efeitos das diferentes
  propostas de tto dentro e entre os coortes.
• Métodos estatísticos foram utilizados para
  reduzir viés e estimar erros em algumas variáveis.

24
Discussão

• A maior limitação do estudo foi que os resultados
  do tto pré-natal poderiam ser parcialmente
  explicados por viés na forma que os coortes foram
  incluídos ou excluídos.
• Embora ajustes na confusão da IG na
  soroconversão, não foi possível evitar todos os
  vieses.
• Na análise da transmissão materno-fetal, apenas
  coortes com triagem pré-natal foram utilizados,
  pois todos tinham vários testes, várias amostras
  para confirmar a infecção materna.
• Foram excluídos coortes com triagem neonatal,
  pois testes retrospectivos com uma única amostra
  armazenada do período pré-natal poderiam causar
  falso-positivos, e com isso reduziriam o risco de
  transmissão nas mães não tratadas.

25
Discussão

• Não foi possível investigar o efeito potencial da
  perda dos dados nos resultados.
• Foram excluídos os coortes americanos devido as
  diferenças entre as doenças, o risco de
  manifestações clínicas, as características do
  parasita e na forma que as lesões intracranianas
  são avaliadas.
• Se o tto pré-natal tem efeito ou não nas
  manifestações clínicas ou na transmissão não está
  claro.
• Evidências válidas de qualquer benefício do tto
  pré-natal deve ser obtido através de um grande
  estudo clínico randomizado controlado.

26

• Effectiveness of prenatal treatment for
  congenital toxoplasmosis a meta-analysis of
  individual patients' dataRodolphe Thiébaut, Sandy
  Leproust, Geneviève Chêne, Ruth Gilbert. The
  Lancet. London Jan 13-Jan 19, 2007. Vol. 369,
  Iss. 9556 pg. 115, 8 pgs
• Abstract (Summary) Despite three decades of
  prenatal screening for congenital toxoplasmosis
  in some European countries, uncertainty remains
  about the effectiveness of prenatal treatment. We
  did a systematic review of cohort studies based
  on universal screening for congenital
  toxoplasmosis. We did a meta-analysis using
  individual patients' data to assess the effect of
  timing and type of prenatal treatment on
  mother-to-child transmission of infection and
  clinical manifestations before age 1 year.
  Analyses were adjusted for gestational age at
  maternal seroconversion and other covariates. We
  included 26 cohorts in the review. In 1438
  treated mothers identified by prenatal screening,
  we found weak evidence that treatment started
  within 3 weeks of seroconversion reduced
  mother-to-child transmission compared with
  treatment started after 8 or more weeks (adjusted
  odds ratio OR 0.48, 95 CI 0.28-0.80 p0.05).
  In 550 infected liveborn infants identified by
  prenatal or neonatal screening, we found no
  evidence that prenatal treatment significantly
  reduced the risk of clinical manifestations
  (adjusted OR for treated vs not treated 1.11, 95
  CI 0.61-2.02). Increasing gestational age at
  seroconversion was strongly associated with
  increased risk of mother-to-child transmission
  (OR 1.15, 95 CI 1.12-1.17) and decreased risk of
  intracranial lesions (0.91, 0.87-0.95), but not
  with eye lesions (0.97, 0.93-1.00). We found weak
  evidence for an association between early
  treatment and reduced risk of congenital
  toxoplasmosis. Further evidence from
  observational studies is unlikely to change these
  results and would not distinguish whether the
  association is due to treatment or to biases
  caused by confounding. Only a large randomised
  controlled clinical trial would provide
  clinicians and patients with valid evidence of
  the potential benefit of prenatal treatment.

27
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33
Para uma melhor interpretação dos resultados das
Odds Ratio apresentadas neste estudo, consultem
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Exercício da Medicina Baseado em Evidências
35
(No Transcript)
36
(No Transcript)
37
(No Transcript)
38
(No Transcript)
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(No Transcript)
40
(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)