INTERAKSI OBAT-OBAT KARDIOVASKULAR

1
INTERAKSI OBAT-OBAT KARDIOVASKULAR
2
PENGHAMBAT RESEPTOR ADRENERGIK
3
. Penghambat reseptor adrenergik ß (beta bloker)

• Antagonis ß-adrenergik mempu berikatan dengan
  reseptor adrenergik-ß, sehingga dapat menggeser
  ikatan reseptor ini dengan senyawa-senyawa
  endogen seperti epinefrin dan norepinefrin. Beta
  bloker secara luas digunakan untuk terapi
  bermacam penyakit kardiovaskular seperti angina
  pektoris, hipertensi, infark miokardial akut,
  gagal jantung karena disfungsi sistol atau
  diastol dan terapi aritmia. Contoh dari beta
  bloker antara lain propanolol, metoprolol,
  atenolol, pindololm dll.

4
Interaksi beta bloker

• Penurunan absorpsi
• Absorpsi propanolol diturunkan oleh antasida dan
  kolestiramin (juga kolestipol)? minum propanolol
  1 jam sebelum obat-obat tersebut.
• Perubahan metabolisme
• Simetidin menghambat enzim sitokrom ?
  menurunkan metabolisme propanolol ? peningkatan
  kadar plasma .
• Obat-obat lain yang poten menghambat enzim ini
  sehingga menghambat metabolisme propanolo adalah
  kuinidin, propafenon, klorpromazin, flekainid,
  fluoksetin dan antidepresan trisiklik. Sebaliknya
  propanolol juga menghambat metabolisme hepatik
  dan meningkatkan kadar plasma obat-obat lain
  (flekainid, lidokain, nifedipin) melalui
  penurunan aliran darah ke hati.

5
Obat Efek yang dihasilkan Pengatasan
Absorpsi Absorpsi Absorpsi
Aluminium Penurunan adsorpsi ß-bloker dan penurunan efek terapetik Menghindari kombinasi Al dan ß-bloker
Kolestiramin, kolestipol Penurunan adsorpsi ß-bloker dan penurunan efek terapetik Menghindari kombinasi kolestiramin dan ß-bloker
Metabolisme Metabolisme Metabolisme
Simetidin Memperpanjang waktu paro propanolol (jarang terjadi) Kombinasi harus dengan pengawasan
Aminofilin Inhibisi metabolisme propanolol Observasi respon pasien
Lidokain Pretreatment dengan propanolol meningkatkan kadar lidokain dan toksisitas potensialnya Kombinasi harus dengan perngawasan, gunakan dosis lidokain lebih rendah
Rifampisin Peningkatan metabolisme ß-bloker Observasi respon pasien
6
Interaksi farmakodinamik Interaksi farmakodinamik Interaksi farmakodinamik
Ca channel inhibitor (verapamil, diltiazem) Potensiasi bradikardi, miodepresi dan hipotensi Hindari kombinasi ini (Pemakaian kombinasi ini sering, tapi harus dimonitor potensi depresi kardiovaskular)
Amiodaron Dapat menginduksi cardiac arrest Kombinasi harus dengan pengawasan
Glikosida digitalis Potensiasi bradikardi Observasi respon pasien
Fenitoin Adisi efek depresan jantung Fenitoin diberikan iv dengan pengawasan
Kuinidin Adisi efek depresan jantung Observasi respon pasien
Antidepresan trisiklik Menghambat efek inotropik negatif dan kronotropik dari ß-bloker Observasi respon pasien
7
Klonidin Hipertensi pada penghentian klonidin Monitor respon hipertensi, hentikan ß-bloker sebelum klonidin
Levodopa Antagonis efek hipotensi levodopa dan inotropik positif Monitor perubahan respon
Metildopa Hipertensi Monitor terhadap hipertensi
Fenilpropanolamin Hipertensi Monitor terhadap hipertensi
Indometasin Penghambtan respon antihipertensi Observasi respon pasien
Fenotiazin Efek hipotensi aditif Monitor perubahan respon, terutama pada fenotiazin dosis tinggi
Antidiabet oral Peningkatan hipogliemi, hipertensi Monitor perubahan respon diabetik
8
VASODILATOR

• Penghambat kanal kalsium
• Penghambat kanal Ca sudah digunakan secara luas
  untuk terapi hipertensi, angina, aritmia dan
  gangguan jantung lain. Penghambat kanal Ca
  digolongkan menjadi 2 yaitu dihidropiridin
  (israpidin, felodipin, nifedipin, dll) dan
  verapamil dan diltiazem.

9
Interaksi Nifedipin - Eritromisin

• Eritromisin meningkatkan bioavaolabilitas
  nifedipin ? meningkatkan toksisitas nifedipin
• Kasus klinis Seorang wanita hipertensi (120/90)
  minum nifedipin 10mg/hari, mengalami takikardi
  dan udem tungkai setelah minum eritromisin 250 mg
  2.d.d. Tekanan darah turun menjadi 110/70.
  Kondisi kembali normal setelah eritromisin
  dihentikan
• Mekanisme eritromisin adalah inhibitor enzim ?
  meningkatkan kadar nifedipin
• Pengatasan turunkan dosis nifedipin

10
Interaksi Verapamil-Rifampisin

• Kasus klinis Pasien hipertensi yang mendapat
  verapamil 40 mg/hari tidak menunjukkan efek
  penurunan tekanan darah saat juga minum
  rifampisin. Hanya sedikit kadar verapamil ada
  dalam darah, sementara pasien yang minum
  verapamil dosis sama tanpa rifampisin kadar
  plasma mencapai 35 ng/ml
• Mekanisme rifampisin suatu induktor enzim ?
  metabolisme verapamil meningkat
• Pengatasan ganti rifampisin dengan etambutol

11
Penghambat ACE (ACE inhibitor)

• Penghambat ACE mengambat secara spesifik enzim
  konversi yang memutuskan ikatan peptidildipeptida
  pada angiotensin I sehingga tidak terbentuk
  angiotensin II. Karena angiotensin II tidak
  terbentuk sedangkan angiotensin I tidak aktif
  maka terjadi kelumpuhan/kegagalan sistem
  renin-angiotensin sehingga hilanglah efek endogen
  dari angiotensin II yaitu vasokonstriksi dan
  stimulan sintesis aldosteron. Contoh obat-obat
  penghambat ACE adalah kaptopril, enalapril,
  lisinopril, dll.

12
Interaksi

• Kaptopril dapat meningkatkan efek obat-obat
  antihipertensi dan diuretik bila diberikan
  bersama.
• Penghambat ACE bila digunakan bersama ?-bloker
  menyebabkan efek hipotensi aditif pada dosis
  awal? hipotensi akut (pusing, pingsan)
• Pengatasan ?-bloker diberikan malam hari
  sebelum tidur

13
Interaksi

• Kadar serum digoxin meningkat 15-30 pada pasien
  gagal jantung yang menerima kaptopril dan digoxin
  bersama-sama. Tetapi hiperkalemia yang diinduksi
  kaptopril dapat menghentikan peningkatan kadar
  digoxin sehingga secara klinis pemakaian bersama
  kedua obat ini tidak menunjukkan efek samping
  berarti.

14
DIGITALIS

• Mekanisme kerja
• Sifat farmakodinamik utama inotropik positif,
  yaitu meningkatkan kontraksi miokardium.
• Pada penderita yang mengalami gangguan fungsi
  sistolik, efek ini akan menyebabkan peningkatan
  curah jantung sehingga tekanan darah vena
  berkurang, ukuran jantung mengecil, dan refleks
  takikardi yang merupakan kompensasi jantung
  diperlambat.

15
DIGITALIS

• Mekanisme kerja
• Efek inotropik positif digitalis didasarkan atas
  2 mekanisme, yaitu a. penghambatan enzim
  NaKadenosin trifosfatase (NaK-ATPase) yang
  terikat di membran sel miokard dan berperan dalam
  mekanisme pompa Na, dan
• b. peningkatan arus masuk lambat (slow inward
  current) Ca ke intrasel pada potensial aksi.

16
Interaksi farmakokinetik

• kolestiramin, kolestipol, kaolin-pektin
  menurunkan absorpsi digoksin. Pisahkan pemakaian
  digoxin 1,5-2 jam sebelum obat lain.
• Metoklopramid mengurangi absorpsi tablet digoksin
  ? kadar plasma bisa turun hingga 1/3 nya.
  Mekanisme metoklopramid mempercepat motilitas
  saluran cerna ? disolusi dan absorpsi digoxin
  belum sempurna (hanya terjadi pada sediaan yang
  lambat terlarut)

17
Interaksi farmakokinetik

• Amiodaron mengurangi klirens digoksin dan dapat
  menyebabkan efek aditif terhadap denyut jantung.
  Sebaiknya dosis digoksin dikurangi 50 bila
  diberikan bersama amiodaron
• Indometasin meningkatkan kadar plasma dan
  toksisitas digoksin hingga 2x lipat ? karena
  mengurangi klirensi digoxin vie ginjal ? turunkan
  dosis digoxin hingga 1/2nya.

18
Interaksi farmakokinetik

• Rifampisin dan senyawa-senyawa antikonvulsan
  (fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) mengurangi
  absorpsi digoksin. Mekanisme rifampisin dan
  antikonvulsan adalah induktor enzim yang poten ?
  perlu peningkatan kadar digoxin sambil dilakukan
  monitor kadar dalam plasma.
• Spironolakton dapat meningkatkan kadar plasma
  digoksin (dengan menurunkan klirens), tapi dapat
  juga menurunkan efek inotropik digoksin. Perlu
  dilakukan monitor ketat pada kombinasi kedua obat
  ini.

19
Interaksi farmakodinamik

• Senyawa beta bloker (mis. Propanolol) memberikan
  efek aditif pada denyut jantung. Kombinasi
  keduanya sering, tapi bisa terjadi bradikardi
  yang fatal bila beta-bloker digunakan untuk
  mengontrol aritmia yang diinduksi digoxin ?
  gunaka dosis awal/percobaan propanolol di bawah
  5 mg dulu sebelum ditingkatkan ke dosis normal.
• Verapamil dan diltiazem meningkatkan kadar serum
  digoksin ? toksisitas digoxin, hingga kematian.
  Perlu penurunan dosis digoxin hingga 33-50.

20
Interaksi farmakodinamik

• Obat-obat yang menyebabkan hipokalemia (diuretik
  loop dan tiazid, amfoterisin B) dapat
  mempotensiasi toksisitas digoksin.
• Digoxin meneghambat NaK-ATPase yang diperlukan
  untuk transport Na dan K melewati membran sel
  miokardial ? meningkatkan kadar Ca ? kontraksi
  sel.
• Hilangnya K oleh obat2 tsb memperparah kurangnya
  K dari sel miokardial digoxin ? meningkatkan
  aktivitas dan toksisitas digoxin.

21
Diuretik

• Diuretik bekerja dengan mengurangi reabsorpsi
  NaCl di tempat-tempat yang berbeda di nefron,
  sehingga meningkatkan ekskresi natrium, klorida
  dan air. Diuretik dikelompokkan menjadi 3
  golongan berdasarkan tempat kerjanya
• Diuretik tiazida
• Diuretik kuat
• Diuretik hemat kalium

22
Diuretik tiazida

• Tempat kerja utama di hulu tubuli distal.
• Mekanisme kerjanya penghambatan reabsorpsi
  NaCl.
• Contoh hidroklorotiazida, bendroflumetiazid,
  klortalidon, indapamid.

23
INTERAKSI TIAZID

• HCT memberikan efek aditif bila diberikan bersama
  obat antihipertensi atau diuretik lain, sehingga
  perlu penyesuaian dosis.
• HCT menginduksi gangguan elektrolit (hipokalemia,
  hipomagnesia, hiperkalsemia), dimana pada pasien
  yang diterapi digoksin dapat menyebabkan terjadi
  toksisitas digoksin (aritmia fatal).
• HCT bila diberikan bersama senyawa lain penyebab
  hipokalemia dapat memperparah kondisi hipokalemia.

24
Interaksi Tiazida

• Diuretik tiazida menurunkan klirens litium
  sehingga dapat meningkatkan kadar plasmanya.
• HCT menurunkan efek hipoglikemik obat antidiabet
  oral.
• HCT menurunkan klirens amantadin sehingga
  meningkatkan kadar plasma dan resiko
  toksisitasnya.

25
Interaksi Tiazida

• AINS menurunkan aktivitas diuretik dan
  antihipertensi melalui penghambatan biosintesis
  prostaglandin renal.
• Kolestiramin dan kolestipol dapat berikatan
  dengan obat-obat yang bersifat asam termasuk
  diuretik tiazid di saluran cerna sehingga
  menurunkan absorpsi diuretik tiazid.

26
Diuretik kuat

• Tempat kerja utama loop of Henle
• Mekanisme kerjanya melalui penghambatan
  terhadap transport elektrolit Na, K danCl.
• Merupakan antihipertensi yang lebih efektif
  dibanding tiazid untuk hipertensi dengan gangguan
  fungsi ginjal atau gagal jantung.
• Efek samping hampir sama dengan tiazid kecuali
  tidak menyebabkan hiperkalsemia.
• Contoh furosemid

27
Interaksi

• Interaksi dengan vasodilator terutama penghambat
  ACE (enalapril, kaptopril). Furosemid menurunkan
  volume darah sirkulasi, sehingga keseimbangan air
  dan elektroalit dalam darah harus distabilkan
  dulu sebelum ditambah vasodilator.
• Bronkodilator teofilin dapat mencapai kadar yang
  tinggi dalam darah bila dikombinasi dengan
  furosemid sehingga dosis teofilin harus
  dikurangi.
• Diuretik loop dapat menginduksi toksisitas
  jantung karena digitalis.

28
INTERAKSI

• Furosemid dapat menggeser ikatan protein plasma
  warfarin dan klofibrat sehingga meningkatkan
  kadar plasma obat-obat ini.
• Diuretik loop mengurangi klirens renal litium dan
  meningkatkan kadar plasma.
• Diuretik loop meningkatkan toksisitas renal
  golongan sefalosporin
• Furosemid meningkatkan toksisitas telinga dan
  jantung antibiotik aminoglikosida (amikasin,
  gentamisin, dsb),

29
Diuretik hemat kalium

• Tempat kerja utama di hilir tubuli distal dan
  duktus koligentes daerah korteks
• Mekanisme kerjanya penghambatan reabsorpsi Na
  dan sekresi K dengan jalan antagonisme kompetitif
  (spironolakton) atau secara langsung (triamteren
  dan amilorid).

30
Diuretik hemat kalium

• Merupakan diuretik lemah? kombinasi dengan
  diuretik lain untuk mencegah atau mengurangi efek
  samping hipokalemia.
• Menyebabkan hiperkalemia, terutama pada penderita
  dengan gangguan fungsi ginjal, atau bila
  dikombinasi dengan penghambat ACE, suplemen
  kalium atau AINS.

31
ANTILIPID/HIPOLIPIDEMIK

• Hipolipidemik adalah obat yang digunakan untuk
  menurunkan kadar lipid plasma.
• Lipid plasma yang utama yaitu kolesterol,
  trigliserida, fosfolipid dan asam bebas tidak
  larut dalam cairan plasma.
• Agar lipid plasma dapat diangkut dalam sirkulasi,
  maka susunan molekul lipid tersebut perlu
  dimodifikasi, yaitu dalam bentuk lipoprotein yang
  bersifat larut dalam air.

32
Obat-obat yang dapat menurunkan kadar lipoprotein
plasma

• Asam fibrat (ex. Klofibrat, gemfibrozil)
• Resin (kolestiramin , kolestipol)
• Penghambat HMGCoA Reduktase
• (mevastatin, pravastatin, levastatin dan
  simvastatin)

33
Klofibrat

• Klofibrat menurunkan kadar VLDL, selain itu kadar
  kolesterol dan LDL juga turun. Mekanisme kerjanya
  dengan meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase
  sehingga katabolisme lipoprotein
  kaya-trigliserida seperti VLDL dan LDL meningkat.
• Klofibrat diabsorpsi melalui usus secara lengkap.
  Ekskresi melalui urin sebagai glukuronid.

34
Klofibrat

• Interaksi obat
• Pemberian klofibrat bersama kolestiramin sedikit
  menunda tercapainya kadar puncak plasma.
• Klofibrat menggeser antikoagulan oral dari
  ikatannya dengan albumin dan memperkuat efek
  obat-obat ini.

35
Gemfibrozil

• Gemfibrozil sangat efektif menurunkan trigliserid
  plasma, sehingga produksi VLDL dalam hati
  menurun. Gemfibrozil meningkatkan aktivitas
  lipoprotein lipase sehingga klirens partikel kaya
  trigliserid meningkat. Kadar kolesterol HDL juga
  dapat meningkat pada pemberian obat ini.

36
Gemfibrozil

• Interaksi
• Seperti klofibrat, gemfibrozil juga meningkatkan
  efek antikoagulan warfarin.
• Kombinasi dengan resin menembah efek obat.
• Pemberian bersama penghambat HMG CoA reduktase
  juga meningkatkan efek obat.

37
Resin

• Contoh obat-obat golongan ini adalah kolestiramin
  dan kolestipol.
• Keduanya menurunkan kadar kolesterol plasma
  dengan cara mengikat asam empedu dalam saluran
  cerna, mengganggu sirkulasi enterohepatik
  sehingga ekskresi steroid yang bersifat asam
  dalam tinja meningkat.
• Penurunan asam empedu oleh pemberian resin ini
  menyebabkan meningkatnya produksi asam empedu
  yang berasal dari kolesterol.

38
Resin

• Interaksi
• Kolestiramin dan kolestipol mengganggu absorpsi
  vitamin A, D dan K karena gangguan absorpsi
  lemak.
• Obat ini mengganggu absorpsi klorotiazid,
  tiroksin, digitalis, besi, fenilbutason dan
  warfarin, sehingga obat-obat ini harus diberikan
  1 jam sebelum atau 4 jam sesudah kolestiramin.

39
Penghambat HMGCoA Reduktase

• Golongan obat ini bersifat kompetitor kuat
  terhadap HMG CoA-reduktase (hidroksi metil
  glutamil koenzim-A reduktase), suatu enzim yang
  mengontrol biosintesis kolesterol.
• Obat-obat ini efektif menurunkan kadar LDL
  kolesterol plasma.

40
Penghambat HMGCoA Reduktase

• Penghambat HMG CoA-reduktase bekerja dengan
  menghambat sintesis kolesterol di hati sehingga
  menurunkan kadar LDL plasma.
• Obat yang penting adalah mevastatin, pravastatin,
  levastatin dan simvastatin.

41
Interaksi

• Derivat asam fibrat dan asam nikotinat.
• Kombinasi pravastatin dan gemfibrozil tidak
  dianjurkan karena terjadi penurunan ekskresi urin
  dan ikatan protein pravastatin.
• Antikoagulan
• Tidak ada efek klinis yang signifikan bila
  dipakai bersama antikoagulan, tapi perlu monitor
  perdarahan dan naiknya waktu pembekuan darah bila
  dilakukan peningkatan dosis pravastatin.

42
Interaksi

• Digoxin
• Pemakaian bersama digoxin dan atorvastatin
  meningkatkan kadar tunak plasma digoxin hingga
  20.
• Antasid
• Pemakaian suspensi antasid berisi Al dan Mg
  menurunkan kadar plasma atorvastatin hingga 35
• Simetidin
• Atorvastatin simetidin menurunkan efektivitas
  penurunan trigliserida hingga 26-34
• Eritromisin
• Atorvastatin eritromisin (suatu inhibitor
  sitokrom) meningkatkan kadar plasma atorvastatin
  hingga 40