VASK

1
VASKÜLERKALSIFIKASYON
Dr.Sehnaz Aydemir

• Saglik Slaytlari

• http//hastaneciyiz.blogspot.com

2
VASKÜLER KALSIFIKASYON

• ESRD li hastalarda kardiovasküler hastalik ölüm
  riski artmistir.
• Vasküler kalsifikasyon özellikle son dönem
  böbrek yetmezlikli hastalarda kardiyovasküler
  hastalik mortalite ve morbiditesi ile
  iliskilidir.
• Son yillarda daha iyi tanimlamistir.

3
Vasküler kalsifikasyon

• 20- 30 y arasi SDBY li diyaliz hastalarin da
  yapilan bir çalismada BT ile coroner arter
  kalsifikasyonu degerlendirildiginde
• 88 inde koroner kalsifikasyon
• kontrol grubunda 5 di.

Goodman WG, al Coronary-artery calcifi cation
in young adults with end-stage renal disease who
are undergoing dialysis.
N Engl J Med 2000
4
Vasküler kalsifikasyon

• Postmortem patolojik çalismada kontrolle
  karsilastirildiginda diyaliz hastalarinda daha
  büyük intimal kalsifikasyon saptanmis.

Schwarz U, et al Morphology of coronary
atherosclerotic lesions in patients with
end-stage renal failure. Nephrol Dial Transplant
2000
5
Vasküler kalsifikasyon

• Damar duvarinda iki bölgede olusur
• Intima
• Ateroskleroz
• Medya
• Diyabet, yaslilik, üremi
• Arterial stiffness

6

7
(No Transcript)
8
(No Transcript)
9
(No Transcript)
10
Vasküler kalsifikasyon

• Ca-P depolanmasi ve nekroz sürecinin son evresi ?
• Aktif olarak düzenlenen bir süreç.
• Tek gen defekti
• Idiyopatik arteryal kalsifikasyon
• Keutel sendromu
• Singleton- merton sendromu

11
Kemik mineralizasyonu

• baslangiç
• nükleasyon
• mineralizasyon
• reabsorbsiyon

Matrix vezikülleri
Osteoblastik matrix ALP kemik
sialoprotein osteocalsin collajen
osteoklast
12
(No Transcript)
13
Vasküler kalsifikasyon

• Genis elastik damarlarin kalsifikasyonu zararli
  hemodinamik etkiler dogurur.
• Artmis arteryal stiffness
• Artmis aortik akim hizi
• Sistolik kan basinci artisi
• Sol ventrikül isyükünde artis
• Sol ventrikül hipertrofisi
• Artmis myokardial oksijen ihtiyaci
• Artmis miyokardial iskemi

14

15
Vasküler kalsifikasyonmekanizma

• Yüksek serum Ca ve P düzeyi ( Ca x P)
• Insan vasküler düz kas hücresi ( VSMC )
• ? Pi düzeylerine maruz birakildiginda
  ekstraselüler matrixle iliskili Ca-P çöküntüsü
  olusur
• ? Ca düzeyi benzer etki olusturur.
• Na-P kotransporter (pit-1)inhibitörü
  fosfonoformik asit ile inhibe edilebilir.

16
Vasküler kalsifikasyon
17
Vasküler kalsifikasyon

• Hücre içine P alinimima bagli aktif bir süreç
• Intrasellüler ? Pi, kalsifikasyonu Cbfa-1 ( core-
  binding faktor 1) üretimi yoluyla uyarir ?
• Cbfa-1 osteogenezis düzenleyicisidir.
• VSMCs ve osteoblastlar mezenkimal prekürsörlerden
  gelisir.

18
Smooth Muscle Cells Phosphorus
Mineralizing BASMCs express the bone determining
transcription factor, Cbfa1. Total RNA was
extracted from BASMCs grown in either the
presence () or absence (-) of ßGP for the
indicated times. A. Day 10 calcified cultures
(), oligonucleotide primers directed to mouse
Cbfa1. O osteoblast positive control. B. Northern
blot using 32P-labeled Cbfa1 cDNA probe and 18S
ribosomal RNA probe. C. Bone determining
transcription factor (Cbfa1) levels.

_
Steitz, et al. Cir Research, 2001,89147.
19
Vasküler kalsifikasyonmatriks vezikülleri

• Küçük membranla çevrili hücresel kaynakli
  kalintilardir.
• Kristalizasyon için baslangiç yeri.
• In vitro, benzer apopitotik kalintilarin VSMC
  den salindigi gösterildi.
• Ca ve Pi, VSMC ölümüne veya matriks vezikülleri
  salinimina neden olurlar.
• Matriks veziküllerinin fagositozu ??

20
Vasküler kalsifikasyon
21
(No Transcript)
22
(No Transcript)
23
Vasküler kalsifikasyoninhibitörleri

• In vivo serumda Ca ve Pi karisik olmalarina
  ragmen apatit yapisi olusmaz.
• Dogal inhibitörler?

24
Vasküler kalsifikasyon inhibitörleri

• Matriks GLa protein
• Yaygin damar yatagi kalsifikasyonu olan farelerde
  bu alanlarda saptanmis
• Matriks vezikülleri içinde de bulundu
• Varfarin, MGP in posttranslasyonal
  modifikasyonunu azaltir
• Varfarin kullanimi kalsifilaksili bazi vakalarla
  iliskilendirilmis.

25

Matrix Gla Protein çalismasi
Kumadin MGP yi azaltarak ralatda vasculer
kalsifikasyonu arrtirabilir. Price PA, Faus SA,
Williamson MK Arterioscler Thromb Vasc Biol 20
317-327, 2000.
Alizarin red ile boyanmis kalsifik arterler
/
/
MGP Knockout Mouse
Luo G et al Nature 386 78-81, 1997.
26
Vasküler kalsifikasyoninhibitörleri

• Matriks GLa protein
• Gen mutasyonununda Keutel sendromu olusur
• Pulmoner arter darligi ve kikirdak kalsifikasyonu
  vb.

27
(No Transcript)
28
Vasküler kalsifikasyon

• Matriks GLa protein
• ? Ca düzeyleri Ca duyarli reseptörler yoluyla
  VSMC de MGP expresyonunu arttirarak
  kalsifikasyona karsi koruyucu olabilir.
• Kalsimimetikler de bu yolla kalsifikasyonu inhibe
  edebilirler.

29

Vasküler kalsifikasyon mekanizmasi
Pi
Na
NPC
Aortic VSM Cell
Pi
SMC genes
Cbfa-1
alkaline phosphatase
AP
Degrades
Ca/P loaded matrix vesicles
pyrophosphate
calcium-binding proteins
collagen-rich ECM
Matrix Mineralization
Modified from Giachelli, CM, AJKD ,2001
30
Vasküler kalsifikasyon inhibitörleri

• Fetuin
• Serumda kalsifikasyonun majör inhibitörü
• Ca-Pi içeren solusyonda apatit kristal
  formasyonunu güçlü sekilde inhibe eder

31
(No Transcript)
32
Vasküler kalsifikasyon inhibitörleri

• Fetuin
• Diyaliz hastasi eriskinlerde düzeyinin düsük
  oldugu gösterilmis
• FetuinA VSMC veziküllerinde saptanmistir
• Fetuin A düzeyi ile BT ile ölçülen koroner
  kalsifikasyon skoru arasinda negatif korelasyon
  saptanmistir.

Association of low fetuin-A (AHSG)
concentrations in serum with cardiovascular
mortality in patients on dialysis A
cross-sectional study. Lancet 2003
33
Serum fetuin-A and aortic calcification in
hemodialysis patients
MARI ODAMAKI, TOMOMI SHIBATA, TAKAKO TAKITA, and
HIROMICHI KUMAGAI Shizuoka, Japan
34
Vasküler kalsifikasyon inhibitörleri

• Pirofosfat
• Pirofosfat ile enkübe edilen rat aortik
  halkalarinda yüksek Pi ve Ca düzeylerine ragmen
  kalsifikasyon olusmadigi gösterilmistir.
• Mekanik bir hasar kalsifikasyon ile
  sonuçlanmistir
• MGP ve Fetuin gibi matriks veziküllerinde de
  tespit edilmislerdir .

35
Vasküler kalsifikasyon inhibitörleri

• Pirofosfat
• Pirofosfattan olusturulan hücre yüzeyi ENPP1 (
  ektonükleotid pirofosfat fosfodiesteraz )
  enzimindeki mutasyon infantil idiyopatik arteryal
  kalsifikasyona yol açar.
• Musküler damarlarin internal elastik laminasinin
  kalsifikasyonu ile karakterizedir.
• Yasamin ilk 6 ayinda ölümle sonuçlanir.

36
Vasküler kalsifikasyonüremik serumda
kalsifikasyon uyaricilari

• Prekalsifik faktörler ?
• Üremik serumda bekletilen VSMC de normal serumla
  karsilastirildiginda osteoblastik transkripsiyon
  faktör Cbfa1 yüksek düzeyde bulunmustur ve
  kalsifikasyonunu arttigi gösterilmistir.

37
Vasküler kalsifikasyonüremik serumda
kalsifikasyon uyaricilari

• Kemik morfogenetik protein (BMP-2)
• Mezenkimal stem cell hücrelerinde güçlü
  osteojenik diferansiasyon faktörüdür
• Kalsifiye arterlerde expresyonunun arttigi
  saptanmistir.
• Normal serumla karsilastirildiginda üremik
  serumda 2 kat fazladir.

38
Vasküler kalsifikasyonüremik serumda
kalsifikasyon uyaricilari

• Serum lipidleri
• Üremik hastalarda LDL artmistir.
• Üremik stres oxidize LDL düzeyini arttirir
• Asetilize LDL, invitro VSMC nin osteogenik
  degisimini saglayarak kalsifikasyonu uyarir

39
Vasküler kalsifikasyonüremik serumda
kalsifikasyon uyaricilari

• Bu etki scaver reseptör (SRA1) blokajiyla inhibe
  edildi.
• SRA1 çöpçü makrofajlarin fagositik
  fonksiyonlarina katkida bulunur.
• Asetilize LDL SRA1 e baglanmak için apopitotik
  cisimciklerle yarisiyor?
• Statinlerin üremik olmayan hastalarda BT ile
  ölçülen koroner arter kalsifikasyonunun
  progresyonunu azaltigi gösterilmistir.

40
Vasküler kalsifikasyonüremik serumda
kalsifikasyon uyaricilari

• Ca içermeyen fosfor baglayicilar
• ( sevelamer ) LDL düsürücü ve safra acidi
  baglayici özelligi ile kalsifikasyon progresini
  yavaslattigi gösterilmistir.

Chertow GM, Burke SK, Raggi P Sevelamer
attenuates the progression of coronary and
aortic calcifi cation in hemodialysis patients.
Kidney Int 2002
41
Vasküler kalsifikasyon

• Kalsifikasyonun düzenlenebilmesi ESRD li
  hastalarda çok yararli olacaktir.
• Kalsimimetikler, vitamin D anologlari ve
  bifosfanatlarin uygun kullanimi
• Hipertansiyon, hiperlipidemi kontrol altina
  alinmali.

42
Intact PTH
Spiegels Imagination
43
KRONIK BÖBREK HASTALIGI OLAN ÇOCUKLARDA SERUM
FETUIN-A VE VASKÜLER KALSIFIKASYONUN ILISKISI

• 71 hasta
• Creatin klirensine göre
• 0-15 arasi 34
• 16 -29 arasi 19
• 30-60 arasi 18 hasta

44

• Carotis arter USG de iki hastada kalsifik
• plak saptandi.
• NSA
• 12 y da, VUR sekonder KBY li
• 4 yildir takipte, 3.5 yildir PD yapiyor.
• DE
• 15 y da,
• 7 aydir PD yapiyor. hipertansif

45
(No Transcript)
46
(No Transcript)
47
Vasküler kalsifikasyon