Pr

1
Déficits Immunitaires Origines génétique et
acquise
Bertrand Arnulf Immuno-hématologie Saint Louis
L3
Physiopathologie du système immunitaire et
immunothérapies
2
Réponse immunitaire
Microbes Bactéries, virus parasites, champignons
Immunité Innée
Immunité adaptative
Complément
CD4
CD8
Cellulaire
Lymphocytes T
Macrophage
Tissus
Lymphocyte B
Polynucléaire N
Cellule Dendritique
Humorale
Monocyte
Plasmocyte
NK
Phagocytose
Migration
Agression Plaie, effraction Inflammation
Périphérie
Organes lymphoïdes Ganglion
3
(No Transcript)
4
Ontogenèse des lymphocytes T et différenciation B
Lymphocyte T immature
thymus
Lymphocyte T mature
Progéniteur Commun
Deficit Immunitaire Héréditaire ou acquis
Cellules souches
Organes
Ganglion lymphatique
Lymphocyte B naïf
Moelle osseuse
plasmocyte
B mémoire
5
Déficits Immunitaires
Défaut héréditaire (primitif) ou acquis
(secondaire), Maturation/activation
lymphocytaire B et/ou T (humorale/cellulaire) Méc
anismes effecteurs immunité innée/adaptative Sus
ceptibilité aux infections Insolites germe,
sévérité, récurrence, chronicité, résistance
Nature des microbes ? type de
déficit Parfois, autres complications
Certains cancers (infection par virus oncogène
EBV) Lympho-proliférations (hyperplasie,
granulome) Auto-immunité (déficit T
régulateurs...), auto-inflammation
6
Déficits immunitaires combinés sévères (DICS)
Défaut immunité cellulaire et humorale rares
mais sévère Révélation dans premières années de
la vie Diagnostic urgent à faire
7
(No Transcript)
8
Mutation BTK

Pré BCR
Pro B
Pré B
B immature
précurseur B
B mature
Déficit RAG
Déficit ADA
Mutation gc
T
Pré TCR
T
naïf mature
simple positif
double positif
Pro T
Pré T
précurseur T
Di George Agénésie thymique
9
Déficit Combiné Sévère (SCID) 45
Système Immunitaire Les acteurs
10
Hématopoïèse
11
Hématopoïèse
Mutation gc Récepteur Il2, 4, 7, 9, 15
Déficit Combiné Sévère (SCID) 45
12
Déficits immunitaires complexes/syndromiques
Association déficit immunitaire B et T et autres
symptômes Syndrome de Wiskott-Aldrich (lié à
lX) WASP (cytosquelette) eczéma, thrombopénie
(microplaquettes) infections bactériennes et/ou
virales répétées Auto-immunité et
lymphomes lymphopénie CD8, hypogammaglobulinémie
Ataxie-Télangiectasie (AR) ATM (réparation
ADN) ataxie cerebelleuse, télangiectasies
(conjonctives) déficit cellulaire avec
lymphopénie progressive, baisse IgA, G Cancers
et lymphomes
13
Déficits immunitaires Humoraux
14
Développement et différenciation des lymphocytes B
plasmoblaste
Lymphocyte B mémoire
mutations somatiques commutation
isotypique (antigène, lymphocytes T)
follicule lymphoïde
Plasmocyte à IgM
108 ly. B/ jour
moelle osseuse
réarrangement des gènes des Ig
plasmocyte
précurseur B
lymphocyte B naïf
15
plasmoblaste
B mémoire
commutation isotypique
follicule lymphoïde
mutations somatiques
Antigène, lymphocytes T
Plasmocyte à IgM
moelle osseuse
Réarrangement gènes Ig
plasmocyte
précurseur B
lymphocyte B naïf
16
Lymphopoïèse B
IgM
IgM
IgD
l5
m
Pré-B
B immature
B mature
Cellule souche
Pro-B
Plasmocyte
Périphérie
Moelle osseuse
17
Transduction du signal par le BCR
Aggregats
Iga (CD79a)
Igb (CD79b)
Fyn
BLNK
ITAM
ITAM
Syk
Lyn
Blk
BTK
PLC-g
Ras, Raf, MEKK1
Ca Calmoduline Calcineurine
JNK
Activation B
NFkB
NFAT
AP-1
18
Déficits immunitaires Humoraux
Agammaglobulinémie (lié à lX) mutation tyrosine
kinase de Bruton Mutations chaîne lourde mu,
lamba 5, Iga/Igb, BLINK (AR) Syndrome hyper IgM
CD40L (lié à lX) déficit humoral et
cellulaire CD40, AID, UNG (AR) déficit
humoral Syndrome lymphoprolifératif lié à lX
(XLP, syndrome de Purtilio) susceptibilité à la
primo infection EBV, (défaut de SAP),
XIAP Déficit immunitaire commun
variable Déficit en sous classe (IgG2, IgG4,
IgA) (fréquence déficit IgA 1/600)
19
Transduction du signal par le BCR
Aggregats
Iga (CD79a)
Igb (CD79b)
Fyn
BLNK
ITAM
ITAM
Syk
Lyn
Blk
BTK
PLC-g
Ras, Raf, MEKK1
Ca Calmoduline Calcineurine
JNK
Activation B
NFkB
NFAT
AP-1
20
Lymphopoïèse B
IgM
IgM
IgD
l5
m
Pré-B
B immature
B mature
Cellule souche
Pro-B
Plasmocyte
Périphérie
Moelle osseuse
21
Réponse immunitaire dans le centre
germinatif maturation daffinité
Réseau de cellules Folliculaires dendritiques
T
plasmocyte
T
Ag
Ag
T
B
Cell B naive
Ag
centrocyte
Cellule B mémoire
T
Ag
Ag
centroblaste
Formation de B mémoire Sécretion dIg
mutation somatiques Commutation isotypique (AID)
Proliferation cellulaire (6-8 h division)
Apoptose massive des B de faible affinité
Sélection des B de forte affinité
22
B mémoire
plasmoblaste
AID
T
CD40
Commutation isotypique (switch)
Centrocyte
Séléction des B de haute affinité Apoptose des B
de faible affinité
AID
CFD
Mutations somatiques
Centroblaste
Prolifération
Plasmocyte à IgM
lymphocyte B naïf
23
Hyper-IgM syndromeHIGMDéficit du  Switch 
24
Déficit immunitaire commun variable
1cas/30,000, HF Anomalie génétique identifiée
chez peu de malades mais familiales
25 Révélation souvent après ladolescence IgGlt5
g/l déficit IgA (50) Nombre de lymphocytes B
normal mais défaut B mémoires Défaut fonctionnel
T rare Infection ORL et pulmonaires, digestives
(Giardia, Salmonella, Campylobacter) Syndrome
lymphoprolifératif (40) et auto-immunité
(cytopénies) (20)
25
Déficits primitifs de limmunité innée
26
Réponse immunitaire
Microbes Bactéries, virus parasites, champignons
Immunité Innée
Immunité adaptative
Complément
CD4
CD8
Cellulaire
Lymphocytes T
Macrophage
Tissus
Lymphocyte B
Polynucléaire N
Cellule Dendritique
Humorale
Monocyte
Plasmocyte
NK
Phagocytose
Migration
Agression Plaie, effraction Inflammation
Périphérie
Organes lymphoïdes Ganglion
27
Déficits de limmunité innée
Déficit en Complément voie classique (C2, C3 ou
C4) infections bactériennes à germe
encapsulés (Steptococcus Pneumoniae,
Haemophilius Influenzae B, Neissseria
Meningitidis) association maladies
auto-immunes (lupus, GNMP) voie alterne
(facteur H, I) infections bactériennes à
germe encapsulés, GNMP, SHU déficit en
properdine infection à Neissseria
Meningitidis Complexe dattaque membranaire (C5
à C9) infections bactériennes à Neissseria
Meningitidis
28
Système du Complément
29
Déficits de limmunité innée
Déficits phagocytaires ou neutropénies infectio
n à pyogenes (abcès cutanés, peri-orificielles,
aspergillose) quantitatifs Agranulocytose de
Kostmann (HAX1), Schwachman-Diamond (SDBS),
ELA2 qualitatifs Granulomatose septique
chronique (NADPH oxydase)
Chédiak-Higashi (défaut lysosome
LYST) Susceptibilité aux mycobactéries
BCGite défaut IL12/IFN gamma (phagocytes, T,
NK)
30
(No Transcript)
31
Déficit immunitaire primitif Approches
thérapeutiques
Contrôle des infections et correction
déficit Substitution en immunoglobulines
polyvalente (déficit humoral) Greffe de moëlle
allogénique Substitution enzymatique (déficit
ADA) Thérapie génique (ADA, SCID gammaC)
32
Déficit immunitaire - Orientations et
explorations -

• Infections ORL et broncho-pulmonaires
  (Streptocoque, pneumocoque, hémophilus)
• Déficit humoral (immunoglobulines)
• Méningites à méningocoque
• Déficit en Complément (C5-C9)
• Infections virales chroniques ou récidivante
  (HSV, VZV, HPV ...)
• Infections à germes intra-cellulaires (Listeria,
  mycobactéries, salmonelles ...)
• Déficit T, IFN?, IL12
• Infections fongiques et intra-cellulaires
  chroniques
• Déficit des fonctions macrophagiques et
  polynucléaires

33
Les grandes orientations pratiques
Mycobactérie
Aspergillose
Pneumocystose
Polynucléaire Phagocytose Lymphocyte T Immunité cellulaire T
Immunité immédiate Complément IgM naturelles Immunité humorale Lymphocyte B Immunoglobulines
Staphylocoque
CMV
Haemophilus
Pneumocoque
34
Quest-ce que lOpportunisme ?

• Pneumocoque
• Haemophilus
• Tuberculose
• M. atypique
• Légionellose
• Aspergillose
• Pneumocystose

Infections Banales
Infections Opportunistes
35
Exploration dun déficit immunitaire primitif
(DIP)

• Comment sorienter
• Interrogatoire
• Arbre généalogique
• Examen clinique
• Comment situer lanomalie
• Hémogramme
• Dosage des Immunoglobulines et réponses anticorps
• Dosage du Complément
• Phénotypage lymphocytaire
• Fonction des polynucléaires et fonctions
  lymphocytaires
• Comment définir lorigine du DIP
• Dosages enzymatiques
• Séquençage génétique

36
Interrogatoire et Examen Clinique

• Enfance
• Maladies infantiles classiques
• Vaccins (BCGite ?)
• Verrues, zona
•  toujours malade 
• Infections
• Pathogène
• Opportunisme
• Sévérité, récurrence, chronicité, résistance
• Complications non (directement) infectieuses
• Hyperplasie lymphoïde, adénopathies,
  splénomégalie
• Granulomatose
• Tumeur lymphome, HPV invasif, Kaposi
• Cytopénie auto-immune

37
Exploration dun déficit immunitaire
primitif Arbre généalogique
38
Orientation biologique NFS

• Hémogramme
• Polynucléaires neutrophiles
• Lymphocytes
• Monocytes
• Corps de Jolly
• Plaquettes (nombre et taille)

39
Orientation biologique Immunoglobuline/Anticorps

• Electrophorèse des protides
• hypogammaglobulinémie
• Dosage IgG, IgA, IgM
• (B60 16)
• Sous-classes IgG (si IgG normales)
• Immunofixation

40
Explorations de lImmunité adaptative
In Vitro Cytométrie en Flux -
Phénotypage lymphocytaire T et B - Marqueurs
dactivation lymphocytaire - Marqueurs cellule
naïve/cellule mémoire
Défaut quantitatif ?
Tests fonctionnels - Prolifération - Production
de cytokines - production dAcs (B) /Tests de
cytotoxicité (T)
Défaut qualitatif ?
In Vivo Production dAcs (B) Tests
dHypersensibilité retardé (T)
41
Fonctions cellulaires

• Lymphocytes
• Prolifération / mitogènes
• PHA, ConA, PWM
• Prolifération / antigènes
• Candidine
• Tuberculine
• Toxo, CMV
• Switch in vitro
• Système CD40/CD40L
• Production IFN?
• Système IL12/IFN?

• Polynucléaires
• Phagocytose sur lame
• Réduction du NBT
• Production anions O2-
• Production H2O2

42
Etude des réponses vaccinales

• Diphtérie-Tétanos-Polio (T-dep)
• HAV
• HBV
• Rage
• Pneumocoque non conjugué (T-indep)
• Haemophilus (T-indep)

• Réponse immédiate S4-S6
• Maintien de la réponse (mémoire) M12
• Pas chez des patients substitués

43
Exploration dun déficit immunitaire primitif
(1)
(2)

• Interrogatoire / Examen
• Arbre familial
• Hémogramme
• Electrophorèse des protides
• Dosage IgG, IgA, IgM
• Réponses vaccinales
• HIV, HTLV-I

• Dosage Sous-Classes IgG
• Prolif. in vitro (Mg et Ag)
• Corps de Jolly
• Complément CH50
• Fonction PN, NBT
• Dosage ADA, PNP

44
Exploration génétique ?

• Exemple des hypogammaglobulinémies
• XLA (Bruton) BTK
• XLP (Purtilo) SAP, XiAP
• HIGM CD40L, AID
• DICV

45
Déficits Immunitaires acquis (secondaires)
Infection VIH, HTLV-I Déplétion T auxiliaire CD4
normaux Malnutrition/enteropathies Inhibition
maturation/fonction lymphocytaires Syndrome
néphrotique fuite protéique (gammaglobulines) Irr
adiation/Chimiothérapie Envahissement
médullaire Diminution production précurseurs
médullaires Immunosuppresseurs Inhibition
maturation/fonction lymphocytaires Hémopathies
lymphoïdes Transformation tumorale des
lymphocytes Hypogammaglobulinémie,
anergie Splénectomie Asplénie fonctionnelle Dimin
ution phagocytose des microbes
46
Déficit immunitaire acquis Approches
thérapeutiques
Contrôle des infections, traitement étiologique
et correction déficit Traitement
anti-rétroviral (VIH) Substitution en
immunoglobulines polyvalente (déficit humoral)
Antibio-prophylaxie Vaccinations malade
proches
47
Déficits Immunitaires
Défaut héréditaire (primitif) ou acquis
(secondaire), Maturation/activation
lymphocytaire B et/ou T (humorale/cellulaire) Méc
anismes effecteurs immunité innée/adaptative Sus
ceptibilité aux infections Insolites germe,
sévérité, récurrence, chronicité, résistance
Nature des microbes ? type de
déficit Parfois, autres complications
Certains cancers (infection par virus oncogène
EBV) Lympho-proliférations (hyperplasie,
granulome) Auto-immunité (déficit T
régulateurs...), auto-inflammation
48
Exploration immunité innée
49
Explorations de lImmunité cellulaire

• In Vitro
• NFS Nombre de lymphocytes circulants
• Cytométrie en Flux
• Phénotypage lymphocytaire T CD3- CD4- CD8-
• - Marqueurs dactivation lymphocytaire (HLA-DR)
• - Marqueur cellule naïve/cellule mémoire
  CD45RA/CD62L, CD45RA- ou RO/CD62L central
  mémoire.
• 
  
• 
  
  
  
• 
  

Tests fonctionnels - Prolifération -
Production de cytokines (Quantiféron) - Tests de
cytotoxicité
In Vivo Tests dHypersensibilité
retardé (IDR)
50
Exploration de lImmunité Humorale
In Vitro Gammaglobulines Dosage des classes
dIgs IgG, IgA, IgM, IgE, IgD
Sérum
(Sous classes IgG1 à IgG4)

• Numération des Lymphos B
• Cytométrie CD19-, CD20, -Ig de Mb, mémoire CD27
• Etude de la Production dAnticorps in vitro après
  stimuation

Cel.mononuclées
In Vivo Production dAcs spécifiques en réponse
à un rappel dAg vaccinal.