COURS DE PHARMACOLOGIE

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COURS DE PHARMACOLOGIE

• LES SYSTEMES IONIQUES
• PLAN
• Introduction
• Les systèmes ioniques
• Biologie des systèmes ioniques
• Pharmacodynamie des S.I.
• Applications thérapeutiques
• Conclusion

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COURS DE PHARMACOLOGIE

• LES SYSTEMES IONIQUES
• Objectifs
• Décrire le rôle des mouvements ioniques pour le
  fonctionnement biologique de lorganisme
• Citer les différents systèmes ioniques avec des
  exemples
• Décrire les caractéristiques pharmacodynamiques
  des différents systèmes ioniques
• Comparer les mécanismes daction des différents
  S.I.
• Décrire les propriétés pharmacodynamiques des
  différents S.I.

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LES SYSTEMES IONIQUESIntroduction

• La répartition ionique entre le milieu intra et
  extracellulaire est à la base du fonctionnement
  de la cellule qui se répercute sur le tissu et
  les organes.
• Il existe ainsi des échanges entre le milieu
  intra et extracellulaire par la mise en action de
  système ionique couplé ou non à des systèmes de
  neurotransmetteurs ou dhormones. Cest un
  échange qui permet à la cellule dêtre actif ou
  inactif.

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LES SYSTEMES IONIQUESIntroduction

• Certains médicaments développement leur activité
  thérapeutique suite à linteraction sur les S.I.
• Il existe deux systèmes ioniques régulateurs des
  échanges ioniques
• Les systèmes ioniques à pompe actives ATPase
  dépendante
• Les systèmes ioniques à canaux ou ionophores qui
  nécessitent de lénergie (canaux de cotransfert )
  ou non (canaux passifs ) et les canaux
  électrogeniques.

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LES SYSTEMES IONIQUESIntroduction

• Les S.I. sont situés dans la membrane plasmique
  et constituent la cible dinformation biologique.
• Leur dysfonctionnement engendre des pathologies.
• Les substances pharmacodynamiques capables
  dinterférer sur les SI sont utilisées comme
  médicaments pour le traitement de ces
  pathologies.
• Les cas de non spécificité ionique de ces
  médicaments engendre des effets secondaires
  parfois redoutables pour le patient.

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• Il existe 2 types Pompe et canaux ioniques
• Systèmes à pompe.
• Les pompes sont définies comme des protéines de
  transport qui utilisent l'hydrolyse de l'ATP
  comme source d'énergie.
• Les détails moléculaires soient inconnus, mais
  il est probable que les transporteurs transfèrent
  le soluté en subissant un changement de
  conformation réversible.

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• Il existe 2 types Pompe et canaux ioniques
• Systèmes à pompe.
• 1.1. La pompe Na/KATPase
• Elle permet le maintien dun gradient transmbre
  en ions Na (extra-C) et K (intra-C).
  Lhydrolyse de lATP apporte lénergie de
  fonctionnement.
• 1ATP permet le transport actif de 3 Na extrus
  contre 2 K intrus.
• Cela provoque une dépolarisation négative du
  milieu intra-C doù le caractère électrogène de
  la pompe

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• Il existe 2 types Pompe et canaux ioniques
• Systèmes à pompe.
• 1.1. La pompe Na/KATPase
• La K est 10 à 20 fois plus élevée à
  l'intérieur des cellules qu'à l'extérieur, alors
  que la situation est inversée pour Na. Ces
  différences sont engendrées et maintenues par
  lactivité de la pompe. Elle diminue ainsi la
  concentration intra-C d'ions positifs ce qui
  implique la mise en place d'un potentiel
  électrique membranaire.

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• Il existe 2 types Pompe et canaux ioniques
• Systèmes à pompe.
• 1.1. La pompe Na/KATPase
• L'ATPase (classe P), comme la plupart des autres
  pompes, est constituée de trois protéines
  étroitement liées (sous-unités , respectivement
  d'un poids moléculaire de 110 kDa, 40 kDa et
  8 kDa). Son mécanisme moléculaire de transport
  exige trois étapes 

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• Il existe 2 types Pompe et canaux ioniques
• Systèmes à pompe.
• 1.1. La pompe Na/KATPase
• trois étapes 
• fixation des ions à haute affinité,
• transfert des ions au travers de la membrane, et
• réduction d'affinité qui permet la libération des
  ions.
• Ce dynamisme est engendré par la fixation de
  l'ATP et son hydrolyse subséquente

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(No Transcript)
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COURS DE PHARMACOLOGIE
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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• 1.1. La pompe Na/KATPase
• Localisation membranes cytoplasmiques.
• Constitution 2 sous-unités a catalytiques et 2
  sous-unités ß.
• Stimulus Energie libérée par l'hydrolyse de
  l'ATP en présence Mg2.
• Transport actif 3 Na extrus et 2 K intus.
• La Na/K-ATPase a trois fonctions principales
• Créer une différence de potentiel membranaire.

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• 1.1. La pompe Na/KATPase
• Assurer la polarisation des tissus excitables ou
  contractiles la dépolarisation et la
  repolarisation correspondent respectivement à une
  entrée de sodium et une sortie de potassium. La
  Na/K-ATPase rétablit l'équilibre antérieur.
• Créer une énergie potentielle, liée au gradient
  ionique de part et d'autre de la membrane
  plasmique. Cette énergie est utilisée notamment
  pour les transports actifs secondaires, le plus
  souvent couplés à celui du sodium.

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• 1.1. La pompe Na/KATPase
• Expérimentalement il est possible d'inhiber
  l'ATPase Na/K par l'ouabaïne, glycoside extrait
  de la digitale.
• Le gradient Na/K généré est essentiel au
  fonctionnement de la cellule. Il est impliqué
  dans diverses fonctions 
• régulation du pH,
• régulation du volume cellulaire,
• transport de nutriments tels que glucose et
  certains acides aminés,
• transmission du signal dans le système nerveux
  (potentiel d'action).

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• 1.2. La pompe Ca2 ATPase
• Les ATPases Ca2 (classe P) sont des protéines de
  poids moléculaire d'environ 110 kDa. Elles sont
  situées dans la membrane plasmique mais aussi
  dans la membrane du réticulum endoplasmique
  (réticulum sarcoplasmique pour les cellules
  musculaires où l'ATPase Ca2 représente 90 des
  protéines membranaires).
• Les ATPases Ca2 sont différentes selon leur
  localisation comme le montre l'utilisation
  d'inhibiteurs spécifiques.

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• 1.2. La pompe Ca2 ATPase
• Les cellules animales maintiennent des
  concentrations intracellulaires très faibles de
  Ca2
• A l'intérieur du RE la Ca2 libre est tamponnée
  par la calciréticuline, une protéine qui fixe 20
  Ca2 par molécule.
• D'un point de vue structure/fonction, cette
  ATPase ressemble beaucoup à la Na/K-ATPase mais
  elle est sélective du . Son activité - déclenchée
  par l'hydrolyse d'ATP, suivie par une
  phosphorylation/déphosphorylation de l'acide
  aspartique 351 - se traduit par le passage
  simultané de deux ions Ca2.

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(No Transcript)
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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• 1.2. La pompe Ca2 ATPase
• les ions Ca2 sont étroitement impliqués dans les
  voies de signalisation commandant la contraction
  musculaire, l'exocytose et l'activation de divers
  types cellulaires en réponse à un stimulus
  extérieur (exemple des lymphocytes T). La pompe
  va donc intervenir dans ces différentes
  fonctions.
• l'ATPase du réticulum endoplasmique est inhibée
  par la thapsigargine, et régulée par une petite
  protéine membranaire (6 kDa), le phospholambane
  et le Mg2.

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• 1.3. La pompe H/KATPase
• La H détermine l'acidité d'une solution. Le
  pH - log H.
• La cellule doit sassurer un pH bien précis et
  stable parce que la fonction d'une protéine
  dépend du pH environnant.
• Les enzymes lysosomiales qui dégradent les
  protéines fonctionnent préférentiellement à
  pH 5,5 alors que les enzymes cytoplasmiques
  fonctionnent de façon optimale à pH 7,2.

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• 1.3. La pompe H/KATPase
• Une concentration stable en ions (protons) ne se
  maintient dans le cytosol que du fait de
  l'existence de mécanismes de transport actif
  rejetant des protons hors de la cellule. Ce type
  de transport sert à compenser à la fois la
  production métabolique de molécules acides et
  l'entrée passive de protons.

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• 1.3. La pompe H/KATPase
•   ATPase H , pompe à protons
• Le pH des lysosomes et endosomes est régulé par
  l'ATPase H (classe V), localisée dans la
  membrane de ces organites, qui fait entrer les
  protons dans ces vésicules et en acidifie le
  contenu (pH 5,5).
• Cette pompe ne ressemble pas à Na/K et Ca2 .
  Elle est constituée de nombreuses sous-unités
  transmembranaires (a et c) et cytosoliques (A, B,
  C, D et E) lui donnant un poids total d'environ
  270 kDa.

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• 1.3. La pompe H/KATPase
•   ATPase H , pompe à protons
• L'hydrolyse de l'ATP produit le transport mais ne
  s'accompagne pas de la phosphorylation sur un
  résidu aspartate.
• Le lysosome contient environ 50 enzymes
  différentes dont la plupart sont des protéases et
  qui agissent à un pH optimum de 5,5. Leur rôle
  est de détruire les déchets, qu'ils soient
  d'origine externe (endocytose) ou interne.

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Pompe H ATPase (classe V)
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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• 1.3. La pompe H/KATPase
•   ATPase H/KATPase,
• Le pH gastrique est régulé par l'ATPase H/K
  (classe P) qui se trouve associée à la membrane
  plasmique des cellules gastriques pariétales de
  mammifère et qui transporte un proton à
  l'extérieur en important un ion K
  (l'électroneutralité respectée)
• Elle est constituée de 2 sous-unités (120 kDa et
  50 kDa), ressemble aux ATPases Na/K et Ca2 .
  L'hydrolyse de l'ATP et la phosphorylation sur le
  résidu asparate (369) produisent un changement de
  conformation qui facilite le passage des ions.

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• 1.3. La pompe H/KATPase
•   ATPase H/KATPase,
• Cette pompe génère un puissant gradient de
  concentration de protons  la H est 106 fois
  plus élevée dans la lumière de l'estomac que dans
  le cytosol de la cellule. Un environnement très
  acide est ainsi mis en place dans l'estomac
  (pH 1,5, avec 0.03 M H).
• Le pH bas est essentiellement destiné à éliminer
  les micro-organismes pathogènes qui entrent avec
  la nourriture.

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• 1.3. La pompe H/KATPase
•   ATPase H/KATPase,
• L'ATPase H/K est la cible directe de
  l'Oméprazole (MOPRAL), drogue inhibitrice
  utilisée pour traiter les ulcères gastriques.
  L'inhibition du fonctionnement de la pompe se
  traduit par une augmentation du pH de l'estomac
  (vers pH 4), favorable à la cicatrisation.
• Le sulphénamide crée des liaisons disulfures avec
  la pompe et entraîne son altération avec
  diminution de la sécrétion dans la lumière
  gastrique.

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• 1.3. La pompe H/KATPase
•   ATPase H/KATPase,
• A l'inverse, les anti-inflammatoires, comme
  l'aspirine et le paracétamol, augmentent par une
  voie indirecte l'activité de l'ATPase H/K et
  réduisent la production de mucus et de
  bicarbonate. Le traitement prolongé provoque donc
  des ulcères gastriques (effet indésirable du
  médicament).

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(No Transcript)
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Sécrétion de HCl par la cellule pariétale
gastrique (R récepteur, PK protéine kinase)
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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• La sécrétion de Cl- est probablement couplée à
  celle du K qui est recyclé.
• Le principal stimulant de la pompe H/K-ATPase
  est la prise d'aliments qui agit par libération
  d'histamine, de gastrine et d'acétylcholine,
  lesquelles activent, par l'intermédiaire de l'AMP
  cyclique ou du calcium, les protéines kinases
  qui, elles-mêmes, activent la pompe H/K-ATPase.

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• 2. Les canaux ioniques ou ionophores
• Un canal ionique est une catégorie de protéines
  membranaires perméables à un ou plusieurs ions
  (sodium, calcium, potassium chlore ).
• On distingue des canaux à co-transport actif et
  des canaux à potentiel dépendants.
• Un canal ne peut pas transporter un ion contre ce
  gradient. Ce rôle est tenu par les pompes
  membranaires, comme la pompe sodium/potassium,
  qui doivent utiliser de l'énergie à cette fin.

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• 2. Les canaux ioniques ou ionophores
• 2.2. Les canaux à co-transport actif
• Ils nécessitent de lénergie fournie par le
  mouvement dun ion qui suit son gradient
  électrochimique.
• Il sagit généralement de Na qui peut intruser 2
  à 3 ions.
• Na/K/Cl- branches ascendantes de lanse de
  Henlé (T.Rénaux)
• Na/H Tube Contourné Distal (TCD) (Rein)
• Na/Ca2 Contractions musculaires
• Na/Cl- Intestin

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• 2. Les canaux ioniques ou ionophores
• 2.2. Les canaux à co-transport actif
• Na/K Hématies
• Na/I- Cellules thyroïdiennes
• Ce mécanisme peut transférer des acides aminés,
  vitamines et glucides par absorption intestinale

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• 2. Les canaux ioniques ou ionophores
• 2.3. Les canaux à potentiel dépendants
• Ce sont des canaux à transfert passif sans
  énergie
• Leur capacité est gt à celle des pompe
• Ils ont une sélectivité ionique Na, K, Ca2,
  Cl-, HCO3-
• Il y a une spécificité de la cinétique de
  fonctionnement les deux seules formes du canal
  sont la fermeture ou linactivité et louverture
  ou lactivé.
• Ils ont une sensibilité à des ions, molécules
  spécifiques et toxines

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• 2. Les canaux ioniques ou ionophores
• 2.3. Les canaux à potentiel dépendants
• Les canaux Na
• On les retrouve dans les neurones, le myocarde
• Leur dépolarisation entraîne la genèse et la
  conduction dun PA.
• Ils sont inhibés par les anesthésiques locaux, la
  téradotoxine.
• La stimulation est faite par la batrachotoxine,
  la vératrine (veratrum album), laconitine, les
  toxines polypeptidiques du scorpion dAfrique, le
  DDT et les pyréthrénoïdes.

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• 2. Les canaux ioniques ou ionophores
• 2.3. Les canaux à potentiel dépendants
• Les canaux Na
• Médicaments anesthésiques locaux,
  anti-arythmique, quinines
• Les canaux Ca2
• Le calcium permet la motilité et la division
  cellulaire, la conduction nerveuse, la sécrétion
  et le métabolisme.
• On distingue
• Les canaux L localisés dans les myocytes
  squelettiques, cardiaques, lisse et les neurones.

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• 2. Les canaux ioniques ou ionophores
• 2.3. Les canaux à potentiel dépendants
• Les canaux Ca2
• Les canaux L inhibés par la dihydropyridine, les
  benzothiazines et les arylalkylamines.
• Les canaux T plus rapides, sensibles aux
  dihydropyridines.
• Les canaux N intermediaires, situés sur les
  neurones.
• Dautres canaux sont liés à des récepteurs (NA,
  ACh). Ce sont des ionophores qui jouent le rôle
  de second messager.

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• 2. Les canaux ioniques ou ionophores
• 2.3. Les canaux à potentiel dépendants
• Les canaux K
• Ce sont des canaux de fuite. Il permet à K de
  sécouler hors de la cellule selon le sens
  décroissant de son gradient de concentration.
  Ceci conduit à une sortie nette de K
• Cest le potentiel de membrane qui retard le
  mouvement de sortie de K,Selon une certaine
  valeur du potentiel membranaire, la tendance de
  sortie de K selon le gradient de concentration
  est compensée par la tendance dentrée due au
  gradient électrique.

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• 2. Les canaux ioniques ou ionophores
• 2.3. Les canaux à potentiel dépendants
• Les canaux sont très sélectifs de la molécule qui
  les traverse
• La grande diversité des canaux est due plus à
  leur modalité douverture quaux molécules qui
  les traversent. Certains sont ouverts en
  permanence. D'autres s'ouvrent sous l'action
  d'une molécule ou d'un ion. D'autres, enfin,
  s'ouvrent sous une action mécanique, une
  variation de potentiel, une variation de
  température.

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• 2. Les canaux ioniques ou ionophores
• 2.3. Les canaux à potentiel dépendants
• Ils sont responsables d'une propriété universelle
  aux membranes cellulaires  l'existence d'un
  potentiel transmembranaire.
• Ils participent aussi au phénomène d'excitabilité
  cellulaire.
• Les dépolarisations et mouvements ioniques qu'ils
  provoquent assurent des phénomènes tels que
  l'initiation et la propagation du potentiel
  d'action, la contraction cellulaire, la
  sensibilité de certains récepteurs sensoriels,
  mais aussi la sensibilité aux hormones et aux
  neurotransmetteurs.

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LES SYSTEMES IONIQUESLes différents types de
systèmes ioniques

• 2. Les canaux ioniques ou ionophores
• 2.3. Les canaux à potentiel dépendants
• Ces rôles variés sont le résultat d'un nombre
  élevé de types de canaux.
• De fait, le blocage des canaux peut avoir des
  conséquences très graves pour l'organisme, et les
  toxines les plus mortelles agissent en général
  sur eux.

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Nature et localisation des pompes et canaux
ioniques
Les différents systèmes Les différents systèmes Types Types Localisation
Systèmes à pompe AMPc Systèmes à pompe AMPc Na/KATPase Na/KATPase Presque toutes les cellules
Systèmes à pompe AMPc Systèmes à pompe AMPc K/HATPase K/HATPase Cellules gastriques
Systèmes à pompe AMPc Systèmes à pompe AMPc Ca2/Mg2 Ca2/Mg2 Réticulum endoplasmique
Système à canaux Transport actif, co-transport, contre transport Na/K/Cl- Na/K/Cl- BAAH
Système à canaux Transport actif, co-transport, contre transport Na/H Na/H TCD
Système à canaux Transport actif, co-transport, contre transport Na/Ca2 Na/Ca2 Myocarde, neurone, granulocytes
Système à canaux Transport actif, co-transport, contre transport Na/HCO3 Na/HCO3 TCP
Système à canaux Potentiel dépendant Na Na Neurone, myocarde, divers
Système à canaux Potentiel dépendant K K Cœur, neurone, muscles
Système à canaux Potentiel dépendant Cl- Cl- SNC
Système à canaux Potentiel dépendant Ca2 Lents Myocytes, neurones
Système à canaux Potentiel dépendant Ca2 Intermédiaires Neurones
Système à canaux Potentiel dépendant Ca2 Rapides Myocarde
BAAH Branche Ascendante de lAnse de Henlé, TCD
Tube contourné distal, TCP tube contourné
proximal.
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A suivre...