El Ciclo Celular y Muerte Celular Programada

1
El Ciclo Celular yMuerte Celular Programada

• Harry Alices-Villanueva, Ph.D.
• Universidad Interamericana de Puerto Rico
• Recinto de Aguadilla
• Departamento de Ciencias Tecnología

2
Referencia
3
Temas

• El ciclo celular
• Componentes del Sistema de Control del Ciclo
  Celular
• Control Intracelular de los Eventos del Ciclo
  Celular
• Muerte Celular Programada (Apoptosis)
• Control Extracelular de la División Celular,
  Crecimiento Celular y Apoptosis.

4
Temas

• El ciclo celular
• Componentes del Sistema de Control del Ciclo
  Celular
• Control Intracelular de los Eventos del Ciclo
  Celular
• Muerte Celular Programada (Apoptosis)
• Control Extracelular de la División Celular,
  Crecimiento Celular y Apoptosis.

5
La división de una célula eucariótica hipotética
con dos cromosomas. Ilustra como se producen dos
células hijas idénticas en cada ciclo. Cada
célula hija se dividirá de nuevo atravesando
ciclos celulares adicionales.
6
Fase M División nuclear (mitosis) y división
celular (citokinesis). Ocupa una pequeña fracción
del ciclo cleular. El resto recibe el nombre de
interfase. Un cambio abrupto de matafase a
anafase. Replicación del DNA ocurre en Interfase
(fase S).
7
El ciclo es continuo en Interfase que consiste de
tres fases (1) Fase S Replicación de DNA (2)
Fase G1 es el gap entre las fases S y M. (3) G2
es el gap entre la fase S y M. En la fase M el
núcleo y el citoplasma se divide.
Ciclo Celular
8
Muchos descubrimientos importantes acerca del
control del ciclo celular han surgido de búsqueda
sistemática de mutaciones en Saccharomyces que
inactivan genes codificantes de componentes
esenciales de control del ciclo celular. Los
genes afectados por estas mutaciones se conocen
como cell-division cycle genes (cdc genes).
Muchas de estas mutaciones causan el arresto
celular en una etapa especifica del ciclo
sugiriendo que el producto normal del gen es
requerido para que la célula pase ese punto.
9
Leer escelente resumen de este tópico en la
página 990 del texto.
10
Temas

• El ciclo celular
• Componentes del Sistema de Control del Ciclo
  Celular
• Control Intracelular de los Eventos del Ciclo
  Celular
• Muerte Celular Programada (Apoptosis)
• Control Extracelular de la División Celular,
  Crecimiento Celular y Apoptosis.

11
Componentes del Ciclo Celular

• Un reloj o timer que activa cada evento en un
  momento especifico proveyendo así una cantidad
  fija de tiempo para completar cada evento.
• Un mecanismo para iniciar los eventos en el orden
  correcto. Por ejemplo mitosis siempre debe venir
  después de la replicación del DNA.

12
Componentes del Ciclo Celular

• Un mecanismo para asegurar que cada evento se
  active una sola vez por ciclo.
• Activadores binarios (ON/OFF) que activen eventos
  de manera completa e irreversible.

13
Componentes del Ciclo Celular

• Mecanismos de backup que aseguren que el ciclo
  funcione apropiadamente cuando partes del mismo
  fallen.
• Adaptabilidad para que se pueda modificar el
  sistema para tipos específicos de células o
  condiciones ambientales.

14
Procesos esenciales del ciclo celular
replicación del DNA, mitosis, citoquinesis son
activados por mecanismos de control.
15
Checkpoints (arresto)
16
Checkpoints

• Cuando algunos checkpoints se inactivan por
  mutaciones o tratamiento químico el ciclo celular
  aún progresa.
• Células con defectos en algún checkpoint
  usualmente acumulan mutaciones.
• Defectos en replicación del DNA, en DNA repair, o
  en el ensamble del huso acromático pueden
  promover el desarrollo de cáncer.

17
Cyclin-dependent Kinases

• La actividad de estas kinasas sube y baja durante
  el progreso del ciclo celular.
• Tal oscilación conduce a cambios cíclicos en la
  fosforilación de proteínas intracelulares que
  inician o regulan eventos en el ciclo celular.
• Cambios cíclico en la actividad de las Cdk está
  controlado por varias enzimas entre estas las
  ciclinas. La ciclina le confiere a la quinasa su
  activad fosforilante.

18
Dos componentes importantes del control del ciclo
celular Un complejo de ciclina con la Cdk actuá
como una quinasa para activar eventos especificos
en el ciclo celular. Sin la ciclina, la Cdk está
inactiva.
19
Las Cdk se asocian sucesivamente con diferentes
ciclinas para activar o provocar los diferentes
eventos del ciclo. La actividad de las Cdk
finaliza con su desintegración o degradación.
20
Alguns Ciclinas son . . .

• G1/S enlazan Cdks en el final de G1 y activa la
  celula hacia replicar su DNA.
• S enlazan Cdks durante la fase S y se requieren
  para iniciar la replicación del DNA.
• M promueven los eventos de mitosis
• G1 Promueven el paso a través de START o algún
  punto de restricción tarde en G1.

21
Complejos Cdk

• G1-Cdk
• G1/S-Cdk
• S-Cdk
• M-Cdk

22
Activación de la Cdk
23
Actividad Cdk puede sersuprimida por
fosforilación inhibitoria y por proteínas
inhibitorias.
24
Actividad Cdk puede sersuprimida por
fosforilación inhibitoria y por proteínas
inhibitorias.
Cdk inhibitor protein (CKIs)
25
Ver excelente resumen en las páginas 996-997 del
texto.
26
Temas

• El ciclo celular
• Componentes del Sistema de Control del Ciclo
  Celular
• Control Intracelular de los Eventos del Ciclo
  Celular
• Muerte Celular Programada (Apoptosis)
• Control Extracelular de la División Celular,
  Crecimiento Celular y Apoptosis.

27
Evidencia Experimental

• Experimentos en células de mamíferos en 1970
  demuestran que solamente células en G1 son
  competentes para iniciar la replicación de DNA y
  que células que ya han completado la fase S no
  son capaces de volver a replicar su DNA aún en
  presencia de actividad S-Cdk.

28
(No Transcript)
29
Aparentemente se requiere mitosis para
que la célula recupere su habilidad para
desarrollar la fase S.
30
Replicación de DNA
31
Regulación de Mitosis
32
Como daños al DNA arresta la célula en G1
CKI
33
Ver TABLA 17-2, página 1009 de su texto para un
resumen de las proteínas reguladoras más
importantes en el ciclo celular.
34
TABLE 172 Summary of the Major Cell-cycle
Regulatory Proteins GENERAL NAME FUNCTIONS AND
COMMENTS Protein kinases and protein phosphatases
that modify Cdks Cdk-activating kinase (CAK)
phosphorylates an activating site in Cdks Wee1
kinase phosphorylates inhibitory sites in
Cdks primarily involved in controlling entry
into mitosis Cdc25 phosphatase removes inhibitory
phosphates from Cdks three familymembers
(Cdc25A, B, C) in mammals Cdc25C is the
activator of Cdk1 at the onset of mitosis
35
TABLE 172 Summary of the Major Cell-cycle
Regulatory Proteins GENERAL NAME FUNCTIONS AND
COMMENTS Cdk inhibitory proteins (CKIs) Sic1
(budding yeast) suppresses Cdk activity in
G1 phosphorylation by Cdk1 triggers its
destruction p27 (mammals) suppresses G1/S-Cdk and
S-Cdk activities in G1 helps cells to withdraw
from cell cycle when they terminally
differentiate phosphorylation by Cdk2 triggers
its ubiquitylation by SCF p21 (mammals)
suppresses G1/S-Cdk and S-Cdk activities
following DNA damage in G1 transcriptionally acti
vated by p53 p16 (mammals) suppresses G1-Cdk
activity in G1 frequently inactivated in cancer
36
TABLE 172 Summary of the Major Cell-cycle
Regulatory Proteins GENERAL NAME FUNCTIONS AND
COMMENTS Ubiquitin ligases and their
activators SCF catalyzes ubiquitylation of
regulatory proteins involved in G1 control,
including CKIs (Sic1 in budding yeast, p27 in
mammals) phosphorylation of target protein
usually required for this activity APC catalyzes
ubiquitylation of regulatory proteins involved
primarily in exit from mitosis, including
Securin and M-cyclins regulated by association
with activating subunits Cdc20 APC-activating
subunit in all cells triggers initial activation
of APC at metaphase-toanaphase transition stimula
ted by M-Cdk activity Hct1 maintains APC activity
after anaphase and throughout G1 inhibited by
Cdk activity
37
TABLE 172 Summary of the Major Cell-cycle
Regulatory Proteins GENERAL NAME FUNCTIONS AND
COMMENTS Gene regulatory proteins E2F promotes
transcription of genes required for G1/S
progression, including genes encoding
G1/S cyclins, S-cyclins, and proteins required
for DNA synthesis stimulated when G1-Cdk
phosphorylates Rb in response to extracellular
mitogens. p53 promotes transcription of genes
that induce cell cycle arrest (especially p21) or
apoptosis in response to DNA damage or other cell
stress regulated by Association with Mdm2, which
promotes p53 degradation
38
Leer excelente resumen de esta parte en el página
1010 arriba de su texto.
39
Temas

• El ciclo celular
• Componentes del Sistema de Control del Ciclo
  Celular
• Control Intracelular de los Eventos del Ciclo
  Celular
• Muerte Celular Programada (Apoptosis)
• Control Extracelular de la División Celular,
  Crecimiento Celular y Apoptosis.

40
(No Transcript)
41
Apoptosis
Necrosis
42
La Cascada Caspase apoptosis
43
(No Transcript)
44
Inducción de apoptosis por una señal extracelular
. . .
45
(No Transcript)
46
Inducción de apoptosis por una señal o
intracelular.
47
(No Transcript)
48
Leer excelente resumen de
esta parte en la página 1014 de
su texto.
49
Temas

• El ciclo celular
• Componentes del Sistema de Control del Ciclo
  Celular
• Control Intracelular de los Eventos del Ciclo
  Celular
• Muerte Celular Programada (Apoptosis)
• Control Extracelular de la División Celular,
  Crecimiento Celular y Apoptosis.

50
Moléculas Señalizadoras Externas

• Proteínas secretadas
• Proteínas enlazadas a la superficie celular.
• Componentes de la matriz extracelular.

51
Factores que promueven crecimiento de organos

1. Mitogenos estimulan división celular mediante
   desbloqueo de ciertos puntos.
2. Factores de crecimiento aumenta masa celular
   promoviendo la síntesis de proteínas y otras
   macromoléculas inhibiendo su degradación.
3. Factores de supervivencia promueven que la
   cálula sobreviva suprimiendo apoptosis.

52
Mitogens estimulantes de la división celular
53
(No Transcript)
54
(No Transcript)
55
Producción excesiva de Myc
56
Survival factors
Protein kinase B
57
Survival factors
58
Leer excelente resumen de esta parte en la página
1025 de su texto.
59
F i n