INFEC

1
INFECÇÕES FÚNGICAS EM TERAPIA INTENSIVA
DISCUSSÃO DE CASOS CLÍNICOS
Dr. Haggéas da Silveira Fernandes Unidade de
Choque Hospital Beneficência Portuguesa SP
2
CASO CLÍNICO No. 1Descrição do caso

• A.R.N. , 28 A, MAS, B, NATURAL Anápolis GO
• 18/10/2004 Tx Hepático intervivos
• 15/11/2004 Re Tx Hepático doador cadáver. POI
  na Unidade de Choque do Hosp. Beneficência
  Portuguesa SP
• Doença de base Doença de Caroli ( motivo da
  indicação de Tx de fígado)
• Permaneceu no hospital todo esse período

3
CASO CLÍNICO No. 1Descrição do caso

• Evolução com Infecção a esclarecer
• O segundo Tx foi de urgência por trombose de Art.
  Hepática
• Deu entrada no CC com quadro de febre a
  esclarecer. Fez uso de Zinacef.
• Encontrava-se desde o transplante com cateter
  central, sendo feito 2 trocas de sítio sem
  evidência de infecção.
• Colhidas culturas no pré operatório do segundo
  transplante

4
Fatores de Risco

• Transplante
• Cateter central
• Uso porlongado de antibióticos de largo espectro
• Internação hospitalar prolongada

5
CASO CLÍNICO No. 1Diagnóstico da Infecção Fúngica

• No POI do 2º Tx chega à UTC recebendo Imipenem
  e Fluconazol
• 1º Hemocultura 13/11/2004 Candida albicans
• 2º Hemocultura 16/11/2004 Candida albicans
  (paciente fazendo febre, leucocitose e
  instabilidade hemodinâmica).
• Mantido Fluconazol
• 3º Hemocultura 23/11/2004 Candida albicans
• Optado por trocar Fluconazol por Caspofungina
  (Cancidas)

6
Tratamento de candidíase hematogênica -
Terapêutica inicial

• Anfotericina B
  convencional ou formulações lipídicas
• Fluconazol
• Caspofungina

Guidelines for treatment of candidiasis -
IDSA Peter Pappas et al Clin Infect Dis 2004
38161-89, 2004
7
Variáveis relevantes na escolha do antifúngico
para tratamento de candidemia

• Estado clínico do paciente
• Espécie de Candida envolvida
• C glabrata, C krusei limita fluconazol (se anfo
  , usar doses altas, maior risco toxicidade)
• C lusitaniae limita anfotericina B
• C parapsosis qual significado clínico de MICs
  altos para CASPO ???
• Toxicidade do medicamento (anfo B, anfo
  lipídica /)
• Necessidade de mudança de dose frente a
  insuficiência renal
• Exposição prévia a antifúngico (fluco)
• Experiência com medicação na população específica
• Nenhum estudo randômico com formulações lipídicas
  em candidemia

Adaptado do Guidelines for treatment of
candidiasis Pappas et al Clin Infect Dis
38161-89, 2004
8
The Epidemiology of Sepsis in the United States
from 1979 through 2000 Martin G, Mannino D et
alN Engl J Med 2003 348 1546-54

• The incidence of sepsis and the number of
  sepsis-related deaths are increasing, although
  the overall mortality rate among patients with
  sepsis is declining
• Gram positive bacteria and fungal organisms are
  increasingly common causes of sepsis

9
The Epidemiology of Sepsis in the United States
from 1979 through 2000 Martin G, Mannino D et
alN Engl J Med 2003 348 1546-54
10
Secular Trend of Hospital-Acquired Candidemia
among Intensive Care Unit patients in the USA
during 1989-1999
Trick et al. Clin Infect Dis 35627-30, 2002
11
Shifting Patterns in the Epidemiology of
Nosocomial Candida Infections David R. Snydman
CHEST 2003 123500S-503S

• The Incidence of candidemia has risen
  dramatically, and this increase has been
  accompanied by a shift in the infecting pathogen
  away from Candida albicans to treatment-resistant
  non-albicans species
• Prophylactic azole antifungals, such as
  fluconazole, may play an important role not only
  in the management of candidemia but also in the
  proliferation of hard-to-treat Candida species

12
CASO CLÍNICO No. 1Escolha do Anti-fúngico

• ESCOLHA DE CANCIDAS
• Configurado claramente quadro de fungemia em
  doente imunossuprimido
• Creatinina de entrada normal.
• Em 23/11 dia da terceira hemocultura, creatinina
  em elevação para 1,6 e oligúria (queda do volume
  urinário) associada
• Nível de tacrolimus sérico normal. Enzimas
  hepáticas em queda, USG do enxerto normal

13
CASO CLÍNICO No. 1Escolha do Anti-fúngico (cont.)

• POR QUE CANCIDAS E NÃO VORICONAZOL?
• Na época não tínhamos tido acesso aos resultados
  do estudo do Vorico para Candidemia (aprovação
  recente apenas em pacientes não-neutropênicos)
• A informação de que o Vorico tem nefrotoxicidade
  maior que a Caspofungina foi fundamental
• O doente também tinha no dia da escolha do
  antifúngico uma prescrição com 32 itens e como se
  sabe o Voriconazol tem mais interação
  medicamentosa que a Caspofungina

14
Candidíase Invasiva (protocolo 014)Eficácia
clínica versus 4 principais espécies de Candida
C. tropic
C. paraps
C. glabrata
C. albicans
Medicação
17/20 (85)
14/20 (70)
10/13 (77)
23/36 (64)
Caspo (101)
10/14 (71)
10/14 (71)
8/10 (80)
34/59 (58)
Anfo-B (109)
Mora-Duarte J, Betts R, Rotsein C, Colombo AL et
al. Comparison of caspofungin and amphotericin B
for invasive candidiasis. NEJM 2002 Dec
19347(25) 2020-9 Walsh et al. NEJM
20043511391-1402
15
Candidíase Invasiva (protocolo 014)Efeitos
adversos achados clínicos
p lt 0,05
26
23
0
16
Candidíase Invasiva (protocolo 014)Efeitos
adversos achados laboratoriais
P lt 0,05
30

Caspofungina

25
23
23
Anfotericina B
20

16
16
Pacientes com EA
15
10
9
10
8
8
5
4
4
2
2
0
Fosf. A
Creatinina
K
Uréia
ALT
AST
17
Protocolo 150-608
Estudo de Voriconazol em Candidemia

• Objetivo do estudo
• Comparar a eficácia e a segurança do voriconazol
  com o regime de anfotericina B convencional IV
  seguida por fluconazol no tratamento de
  candidemia em pacientes não-neutropênicos

18
Voriconazol em Candidemia 150-608 Curva de
Sobrevida Kaplan-Meier (População ITTM)
Mortalidade atribuída (mortes causadas por
candidemia) foi 10,9 (27/248) no braço
voriconazol comparado com 11,5 (14/122) no
braço anfotericina B/fluconazol
Probabilidade de sobrevida
Voriconazol Anfotericina B/fluconazol
Razão de Risco0,822 95 CI (0,582, 1,161)
Tempo (semanas)
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Masterclass Barcelona - 2004
19
Voriconazol em Candidemia 150-608 Tempo até a
Primeira HC Negativa(População ITTM com HC
Positiva no Dia 1)
1.0
0.8
0.6
Voriconazol Anfotericina B/fluconazol
Probabilidade de cultura positiva
0.4
0.2
0.0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
Tempo (dias)
20
CASO CLÍNICO No. 1

• EVOLUÇÃO
• Melhora clínica gradual, revertendo a disfunção
  cardiovascular em 24 h, melhora da Creatinina
  após 4 dias do uso de Cancidas ( chegou a
  1,9),saiu de Ventilação Mecânica 48h após uso da
  droga e demais medidas clínicas de suporte.
• 4º Hemocultura (29/11) Negativa. Mantido
  Cancidas até 14 dias após essa hemocultura
• Alta da UTC em 7/12/2004 às 1620h
• Retorno em 12/12/2004 com quadro clínico de Sepse
  Grave Infecção pulmonar por citomegalovirus
• Óbito em 4/01/2005 Falência de Múltiplos örgãos

21
Sumário e Conclusões da Discussão

22
CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO

• H.B. 61 anos, masc.
• Admissão na UTC BlI em 2/1/2005 às 1630
• Portador de Neoplasia de Vias Biliares em
  tratamento. Hepatectomia Derivação Biliar em
  30/11/2004. Evoluiu com Abscesso hepático drenado
  por imagem não sendo liberado do hospital desde a
  primeira cirurgia. Melhora do quadro clínico
  importante após drenagem. Recebeu Ceftriaxone,
  Metronidazol e Ampicilina.
• Não havia iniciado Quimioterapia ainda
• Sem outros antecedentes
• Causa de Admissão na UTI Piora progressiva da
  função renal, rebaixamento do nível de
  consciência
• Deu entrada na UTC BlI com dor abdominal em
  Hipocôndrio direito, sonolento, desorientado.
  Ictérico /4. Descorado /4. Taquipneico,
  taquicárdico, sem febre ou história recente de
  hipertermia

23
Fatores de Risco

• Cirurgia Abdominal de Grande Porte
• Uso porlongado de antibióticos de largo espectro
• Cateter central

24
CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO

• Exame físico além de detalhes já descritos,
  edema discreto em membros inferiores,
  baqueteamento de dedos das mãos. Cateter central
  vindo da enfermaria (? 7 dias) com discreta
  hiperemia em sítio sem secreção
• Solicitada rotina laboratorial que evidenciou
• Acidose metabólica importante,
• hipernatremia discreta,
• Potássio normal,
• Hb 8,1 Leucograma normal.
• Uréia 207 Creatinina 7,7.
• Coagulograma AP 46, Fibrinogênio 260, TTPA
  49 seg. Albumina 1,0. TGO 44, TGP 10,
  Bilirrubinas totais e frações 13,1(Direta
  6,3, Indireta 6,8), Fosf. Alcalina 131 Gama GT
  114

25
CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO

• Conduta inicial Iniciado hidratação venosa
  rigorosa, reposição de fatores de coagulação e
  albumina, em seguida passado cateter venoso
  central, mantido sem antibióticos.Hipotensão
  arterial não responsiva a volume iniciado
  Dopamina. Iniciado suporte ventilatório não
  invasivo.
• No mesmo dia a noite, 2 picos febris. Colhidas
  hemoculturas, central e periférica, Urocultura e
  introduzido em esquema de deescalonamento
  Meropenem, Vancomicina e Fluconazol.
  Caracterizado quadro como Choque Séptico.
• Em 3/01 Melhora do parâmetros hemodinâmicos e
  laboratoriais, incluindo função renal.Diminuida a
  dose de Dopamina. Levado para setor de radiologia
  para Colangiografia Percutânea. Feita drenagem
  externa de via biliar, colhido material para
  cultura da bile. Programado CPRE p/ avaliação de
  anastomose bileo digestiva prévia

26
RACIONAL PARA A TERAPIA ANTIMICROBIANA E DRENAGEM
DO FOCO INFECCIOSO
27
Surviving Sepsis Campaign guidelines for
management of severesepsis and septic
shockDellinger RP et al.Crit Care Med 2004
32858 873

• Estratégias Gerais
• Antibioticoterapia
• Diagnóstico
• Suporte Hemodinâmico
• Estratégia Protetora de Ventilação Mecânica
• Controle Glicêmico
• Diálise
• Estratégias Específicas para a Sepse
• Early goal-directed therapy Reanimação
  Volêmica precoce
• Drotrecogina alfa-ativada
• Corticoterapia em baixas doses

28
Antibioticoterapia Precoce

• Iniciar na primeira hora do diagnóstico, após
  coleta de culturas
• Nivel Evidência E
• Terapia empírica com mais de uma droga contra
  provável patógeno, e com boa penetração no sítio
  de infecção
• Nível Evidência D

29
Inadequate Antimicrobial Treatment of
InfectionsA Risk Factor for Hospital Mortality
Among Critically Ill Patients
Nível de evidência III
Kollef MH, et al. CHEST 1999 115462474
30
Controle do Foco Infeccioso

• Avaliar a necessidade de drenagem de abscesso,
  debridamento de lesão necrotizada infectada ou
  retirada de foco infeccioso
• Nivel Evidência E
• Avaliar o método para controle do foco em relação
  ao risco benefício das intervenções
• Nível de Evidência E

31
Controle do Foco Infeccioso

• Assim que evidenciar a causa da sepse ou choque
  séptico que necessite de resolução cirúrgica,
  deve se ter a intervenção após adequada
  reanimação
• Nível de Evidência E
• Se a causa da sepse é relaciona a cateter venoso,
  este deve ser removido prontamente
• Nível de Evidência E

32
RACIONAL PARA A CONDUTA ANTIFÚNGICA

• FATORES DE RISCO PARA FUNGEMIA
• Uso prévio de antibióticos
• Uso de cateter venoso central
• Cirurgia Abdominal

DADOS EPIDEMIOLÓGICOS a) Baseado em estudos de
vigilância realizados nos anos 90 C albicans
permanece como amostra predominante na maioria
dos países b) Pelos mesmos estudos ainda é
possível afirmar que a proporção de cepas sem
alto potencial ou resistência intrínseca para
triazóis representam 80 de todas Candida sp
isoladas em UTIs
Lancet Infect Dis 20033685-702
33
CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO

• 4/01 Piora clínica. Febre persistente.
  Urocultura chega e traz Candida glabrata em seu
  resultado. Leucograma se mostra com piora
  progressiva, bem como os níveis de função renal
  que haviam melhorado, voltaram a subir.
• 4/01 Opta-se por trocar Fluconazol por
  Caspofungina, apesar do isolamento do fungo ter
  ocorrido em Urocultura.
• O DOENTE ESTAVA PIORANDO
• 5/01 Recebemos cultura de líquido biliar
  Pseudomonas aeruginosa sensível a Meropenem.
  Deescalonado antibiótico(suspenso Vancomicina).
  Hemoculturas periféricas Candida glabrata
  Hemocultura central Candida sp mantido
  Caspofungina. Trocado sítio do cateter central.

34
RACIONAL PARA A CONDUÇÃO DO CASO
35
Antibioticoterapia Precoce

• A maioria dos experts usa o deescalonamento. O
  doente recebe o antibiótico guiado a partir de
  agora pela evidência das culturas recebidas
• Nivel Evidência E
• Se a presente síndrome for determinada por causa
  não infecciosa, ATB deveria ser interrompido
  imediatamente para diminuir o desenvolvimento de
  resistência e superinfecções com outros patógenos
• Nível Evidência E

36
RACIONAL PARA RETIRADA DO CATETER VENOSO CENTRAL

• Presença de cepa de Candida sp em cultura de
  sangue colhida do cateter
• Hemocultura periférica () para Candida glabrata
  2 amostras.
• Germes que mais frequentemente se relacionam com
  infecções de cateter central Staphylococcus
  coagulase-negative, Staphylococcus aureus e
  Candida spp.
• Uma amostra isolada de hemocultura obtida de
  cateter central menor especificidade, daí a
  necessidade de coleta de sangue periférico
• O uso de fluxogramas clínicos simples, permite
  uma substancial queda da remoção desnecessária de
  cateteres removidos

Bart J. et al Intensive Care Med
(2004)201073-1080 Beutz et al Chest
(2003)123854-861 Maki D and Crnich C. Seminars
in Respir and Crit Care Med (2003)2423-36
37
Fungal Biofilms and Drug ResistanceJabra-Rizk
et al Emerging Infectious Diseases 2004
1014-19

• Candida biofilms are related to occur on devices
  such as indwelling intravascular catheters
• Biofilm-associated Candida show uniform
  resistance to a wide spectrum of the currently
  available conventional antifungal agents
• Classes of antifungal agents, as lipid
  formulation of amphotericins, and the
  echinocandins have demonstrated unique antifungal
  activity against the resistant Candida biofilms

38
Candidíase Invasiva (protocolo 014)Manuseio do
CVC

• Presença de CVC no período basal 111 pacientes
• Grupo de caspofungina 54 pacientes
• Grupo de anfotericina B 57 pacientes
• Número () de pacientes com CVC removido/trocado
  até o dia 3 do estudo
• Caspofungina 41 (76) pacientes
• Anfotericina B 42 (74) pacientes

39
RACIONAL PARA A TROCA DO ANTIFÚNGICO

• Evidente piora clínica do paciente
• Função renal
• Principal fator Dose baixa de Fluconazol devido
  a função renal, a princípio não é adequada para o
  tratamento de infecções graves por Candida
  glabrata. A Caspofungina tem pouca interação
  medicamentosa e não tem relato de nefrotoxicidade
  associada.

40
CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO

• 6/01 Paciente melhor com queda importante dos
  níveis de Uréia e Creatinina, aumento de volume
  urinário, estabilização dos níveis de Leucograma,
  melhora das provas de função hepática. 2 picos
  febris nas 24h. Vale frisar que estava em
  ventilação espontânea desde sua internação na UTC
  com CPAP e agora sem drogas vasoativas.
• 8/01 Recebemos a informação que o doente não
  poderia continuar utilizando Caspofungina
  (problemas alheios a nossa vontade).
• Tivemos que trocar Caspofungina por Anfotericina
  B deoxicolato. Evolução satisfatória. Sem drogas
  vasoativas. Leucograma melhor. 1 pico febril em
  24h.

41
CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO

• 8/01 Função renal estável com volume urinário de
  750 ml/24h. Discutido com Nefro UF e optado pelo
  uso de diuréticos e tto conservador.
• 9/01 Apesar de estável, amanheceu mais
  edemaciado, com Bal. Hídrico acumulado elevado.
• Discreta piora da função renal, piora discreta do
  padrão respiratório.
• Optado por passagem de cateter de Shilley para UF
  2000 ml.

42
CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO

• 9/01 Após UF manteve-se estável, sem drogas
  vasoativas, em VE com eventuais períodos no
  CPAP. Febre persistente com discreta piora do
  Leucograma. Colhida novas culturas incluindo
  líquido biliar.
• 10/01 Piora clínica. Febre persistente.
  Leucocitose. Insuficiência Respiratória. Piora da
  função renal. Disfunção cardiovascular com
  reinício de drogas vasoativas. Intubação
  orotraqueal no período da tarde.Hemodiálise sem
  perdas ( instabilidade hemodinâmica)
• 11/01 Quadro de Choque Séptico, com Disfunção de
  Múltiplos Órgãos.

43
CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO

• 12/01 Distensão abdominal. Necessidade de novo
  cateter central para NPT. Aumento das doses de
  drogas vasoativas. Aumento da necessidade de
  FiO2. Discutido com MI possibilidade de
  reintrodução da Caspofungina, negado(Anfo B trata
  C glabrata)
• 13/01 Situação clínica não muito diferente da do
  dia anterior. Todas as culturas chegaram e vieram
  negativas.
• 15/01 Piora do Leucograma. Febre persistente.
  Plaquetopenia. Proteina C Reativa extremamente
  elevada. A despeito da diálise, função renal
  pior. Associado a Dopamina, Noradrenalina.
• 15/01 USG Abdomem Nada significativo. Rx tórax
  com padrão de Síndrome do Desconforto
  Respiratório Agudo

44
CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO

• 16/01 Disfunção hepática progressiva. Discutido
  caso com MI. Piora por conta da infecção em vias
  biliares, tratada com Meropenem
• ( germe sensível) e com drenagem adequada ou
  piora por conta da candidemia invasiva ? Resposta
  à Anfotericina B inadequada ? Feito relatório
  solicitando Caspofungina. Preocupação da equipe
  de cirurgia com relação a eventual
  hepatotoxicidade da droga.
• 17/01 HDA Esofagite hemorrágica. Paciente
  agônico, mal adaptado ao aparelho, totalmente
  dependente de drogas vasoativas, FiO2 100 -
  prognóstico fechado
• 18/01 Óbito

45
Sumário e Conclusões da Discussão