Tratamiento de la Artritis Reumatoide

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Tratamiento de la Artritis Reumatoide

• Farmacología Clínica

Avendaño Herrero, Javier Gutierrez Landaluce,
Carlos Laloumet Martín, Ignacio Martín-Delgado
Sellers, Óscar
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CLÍNICA

• Tipicamente respeta las articulaciones
  toracolubares y las IFDs
• Deformaciones desviación en
• ráfaga de los dedos, cuello de
• cisne, dedo en martillo, etc.

Articulación
MCFs 87
Muñecas 82
Rodillas 56
Tobillos 53
IPFs 63
MTFs 48
Hombros 47
Codos 21
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CLÍNICA
4
CURSO Y PRONÓSTICO

• Peor pronóstico valores elevados de FR, VSG y
  PCR, erosión Rx, NR, más de 20 art, y
  determinados HLA
• Mayor mortalidad infección, hemorragia GI y
  efectos secundarios de los fármacos

Type 1 Self-limited5 to 20 Type 2
Minimally progressive5 to 20Type 3
Progressive60 to 90
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DIAGNÓSTICO

• Criterios diagnósticos (4 de los 7)
• Rigidez matutina gt1h
• Artritis de 3 ó más áreas articulares
• Artritis de las articulaciones de la mano
• Artritis simétrica
• Nódulos reumatoides
• FR sérico
• Alteraciones Rx típicas afectación articular
  simétrica, osteopenia yuxtaarticular, perdida de
  cartílago y erosiones óseas subcondrales

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CRITERIOS DE RESPUESTA AL TTO

• Criterios ACR
• Rigidez matutina ausente o no mayor de 15 minutos
  
• Ausencia de cansancio
• Ausencia de dolor articular
• Ausencia de dolor articular a la exploración
• Ausencia de tumefacción sinovial o tenosinovitis
• VSG normal
• La presencia de 5 criterios durante al menos 2
  meses se considera remisión completa de la
  enfermedad

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CRITERIOS DE RESPUESTA AL TTO (2)

• Criterios de respuesta ACR
• Mejoría igual o superior al 20 (ACR 20) en el
  recuento de articulaciones dolorosas e inflamadas
  y en al menos 3 de los siguientes PCR, VSG,
  escala visual analógica (EVA) de la actividad por
  el médico, EVA de la actividad por el paciente,
  EVA del dolor y test de capacidad física
• ACR 50 ó ACR 70 elevan el requisito anterior al
  50 ó al 70

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GLUCOCORTICOIDES

• Dosis bajas (aprox 7,5 mg/d) ayudan de forma
  eficaz al control de los síntomas. Además parecen
  retrasar la progresión de las erosiones óseas.
• Dosis altas se pueden usar para casos severos

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GLUCOCORTICOIDES

• Objetivo comparar a corto plazo bajas dosis de
  prednisolona con placebo y otros AINEs.
• Diseño de 28 ensayos encontrados nos quedamos
  con 10.
• Criterios de exclusion
• Uso de dosis altas
• Combinar ttos.
• Métodos casi randomizados.
• Principales variables medidas
• Sensibilidad articular
• Dolor
• Fuerza de prensión

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GLUCOCORTICOIDES

• Resultados
• Prednisolona tiene mayor efecto que el placebo
  en todos los parámetros medidos.
• Prednisolona tiene mayor efecto que los AINEs
  para mejorar la sensibilidad articular y el dolor
  pero no se encontro diferencia significativa en
  cuanto a la fuerza de prensión.
• Conclusión
• Prednisolona puede usarse de forma intermitente
  en pacientes con AR, sobre todo si ésta no puede
  controlarse con otros medios.

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FAMEs EFECTOS ADVERSOS
FAMEs tienen un lado oscuro Los frecuentes y a
veces graves efectos adversos hacen necesario un
estrecho control en los pacientes que reciben
tratamiento
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SALES DE ORO
13
CICLOFOSFAMIDA
14
PENICILAMINA
15
PENICILAMINA
16
FAMEs CLÁSICOS
Estudios sobre la eficacia de AZA en el
tratamiento de AR
17
FAMEs CLÁSICOS
Comparación de AZA con otros FAMEs
18
La eficacia es similar a otros FAMEs, incluyendo
cloroquina, oro y ciclosporina, pero menos que MTX
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Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del
Metotrexato

• El MTX es un antagonista del Ácido Fólico

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Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del
Metotrexato

• Uniéndose a Dihidrofolato Reductasa inhibe
  síntesis de nucleótidos de Purina y Timidilato

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Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del
Metotrexato

• Utilizado profusamente en tratamiento de
  enfermedades neoplásicas
• También en Psoriasis y Artritis Psoriásica

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Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del
Metotrexato

• Objetivo del meta-análisis
• Evaluar eficacia y toxicidad a corto plazo del
  MTX para el tratamiento de la AR, realizando
  revisión sistemática de Estudios Controlados
  Aleatorizados (ECAs) y Estudios Clínicos
  Controlados (ECCs) que compararan MTX y placebo
• Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B, Wells G,
  Tugwell P.
• Metotrexato para el tratamiento de la Artritis
  Reumatoidea

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Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del
Metotrexato

• Tipos de estudios utilizados
• ECAs y ECCs con duración mínima de 12 semanas
• Tipos de participantes
• Pacientes con diagnóstico de AR grave

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Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del
Metotrexato

• Tipos de intervención
• Grupo de intervención
• MTX (oral/parenteral), 7.5-25 mg/semana
• Grupo control
• Placebo ( GC)
• Duración tratamiento en fase doble-ciego
• Entre 12-18 semanas

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Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del
Metotrexato

• Tipos de medidas de resultado
• Eficacia todas las medidas de OMERACT (Outcome
  Measures for Rheumatoid Arthritis Clinical
  Trials)
• Número articulaciones dolorosas
• Número articulaciones tumefactas
• Dolor
• Evaluación global del médico

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Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del
Metotrexato

• Evaluación global paciente
• Capacidad funcional
• Reactantes fase aguda
• Daño radiológico
• Retiros y Abandonos
• Número total
• Por falta de eficacia
• Por reacciones adversas
• Por reacciones adversas órgano-específicas

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Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del
Metotrexato

• Resultados
• Análisis por método de agregación de Eficacia del
  MTX
• La mayoría de las medidas de eficacia
  consideradas, alcanzaron significación
  estadística de lt0.05, favoreciendo al MTX sobre
  el placebo

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Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del
Metotrexato

• Se observó heterogeneidad estadísticamente
  significativa entre los estudios para todas las
  medidas de resultado con excepción de los conteos
  articulares. Al utilizar el modelo de efecto
  aleatorio, el efecto beneficioso del MTX continuó
  siendo estadísticamente significativo, aunque con
  intervalos de confianza más amplios

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Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del
Metotrexato

• Análisis por el método de agregación de los
  Retiros y Abandonos
• No diferencias en número total de retiros y
  abandonos OR 0.95 (IC del 95 0.58, 1.58)
• Pacientes con MTX mayor probabilidad de
  discontinuar tratamiento por efectos adversos
  (22 MTX vs. 7 Placebo)
• Menor probabilidad de discontinuar por falta de
  respuesta OR 0.22 (IC del 95 0.09, 0.52)

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Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del
Metotrexato

• Discusión
• Diferencias sustanciales favoreciendo al MTX
  sobre el placebo, en todas las medidas de
  actividad de enfermedad, excepto en VSG
• Causa más común de discontinuación del MTX el
  aumento de enzimas hepáticas (en 15 de los
  pacientes)

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Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del
Metotrexato

• Efectividad y seguridad a largo plazo MTX no
  establecida actualmente
• Efecto beneficioso sustancial, clínica y
  estadísticamente significativo en el tratamiento
  a corto plazo de pacientes con AR
• En los estudios cruzados se observó reaparición
  de la actividad inflamatoria al suspender el MTX

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Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del
Metotrexato

• Recomendaciones sobre seguridad del MTX
• Debido a potencial hepatotoxicidad controlar
  enzimas hepáticas
• Citrato potásico y otros citratos para acidificar
  orina y prevenir cálculos renales, pueden reducir
  niveles plasmáticos y eficacia del MTX
• La toxicidad gástrica se puede evitar mediante
  ácido folínico (1-5 mg/semana). Reduce
  sintomatología y colabora en mantenimiento de
  función hematopoyética

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Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del
Metotrexato

• Efectos adversos del MTX
• A altas dosis (antineoplásico) suele afectar más
  al tubo digestivo y al sistema hematopoyético
• A bajas dosis (AR), mayor afectación pulmonar
  (fibrosis, neumonías micóticas), hepática
  (fibrosis portal, cirrosis) y renal
• Alarcon GS, Kremer JM, Macaluso M et al. Risk
  factors for methotrexate-induced lung injury in
  patients with rheumatoid arthritis. Ann Intern
  Med 199712735664
• Cash JM, Klippel JH. Second-line therapy for
  rheumatoid arthritis. N Engl J Med
  1994330136975
• O'Dell JR, Haire CE, Erikson N et al. Treatment
  of rheumatoid arthritis with methotrexate alone,
  sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a
  combination of all three medications. N Engl J
  Med 1996334128791

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TRATAMIENTO COMBINADO

• La terapia combinada se usa cuando los fármacos
  en monoterapia no consiguen el objetivo
  terapéutico.

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TRATAMIENTO COMBINADO

• Tratamiento AR con MTXHCQ, MTXSSZ y
  MTXHCQSSZ resultados de un ensayo de 2 años,
  randomizados y doble ciego.
• OBJETIVO comparar la eficacia de las 3 terapias.
• MÉTODO 171 pacientes, recibieron uno de los 3
  tratamientos, durante 2 años en un ensayo doble
  ciego.

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TRATAMIENTO COMBINADO

• Criterios de inclusión
• - 19- 80 años.
• - Cumplir criterios diagnósticos de AR según
  ACR
• - Duración de la enf. superior a 6 meses.
• -Enf. activa con criterios clásicos de
  diagnóstico

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TRATAMIENTO COMBINADO

• Criterios de evaluación
• ACR 20
• Consiste en una mejoria de al menos el 20 en
• - Recuento de articulaciones dolorosas e
  inflamadas, y al menos 3 de los siguientes
• PCR
• EVA de la actividad por el médico
• EVA de la actividad por el paciente
• EVA del dolor
• Test de capacidad
• Los pacientes debían alcanzar el ACR 20 al año y
  mantenerlo durante todo el siguiente año.

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TERAPIAS COMBINADAS
ODell JR et al. Treatment of RA with MTX and
HCQ, MTX and SSZ or a combination of the three
medications.Arthritis Rheumatism 2002
461164-1170. MTX SSZ HCQ gt MTX HCQ gt MTX
SSZ
En la progresión radiológica, la triple terapia
es significativamente superior a la doble y la
monoterapia, pero no hay diferencia
significativa entre estas últimas.
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TERAPIA BIOLÓGICA

• ETANERCEPT
• INFLIXIMAB
• ADALIMUMAB
• LEFLUNOMIDA
• SULFASALAZINA
• ANAKINRA

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ANTI-TNF

• Antagonistas del TNF primera opción de terapias
  biológicas en la AR refractaria.
• Principios sobre su uso
• No ha sido demostrada superioridad de uno sobre
  otro
• Pacientes que no responden a uno pueden hacerlo a
  otro
• Son más eficaces si se asocian a MTX
• Infliximab se administra por vía intravenosa en
  asociación con MTX
• Etanercept y Adalimumab por vía subcutánea

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INFLIXIMAB EFICACIA

• Ac anti TNF quimérico (75 humano/25 ratón)
• Se comparó la eficacia del infliximab frente a
  MTX durante 54 semanas.
• N1049
• Plt0.001
• 3 grupos
• MTX 3mg/Kg Infliximab
• MTX 6mg/Kg Infliximab
• MTX-Placebo

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INFLIXIMAB EFICACIA
43
INFLIXIMAB EFICACIA
44
INFLIXIMAB SEGURIDAD

• Infecciones principalmente de la vía aerea
  superior 26 frente a 11 placebo
• 1 paciente falleció de TBC miliar y otro de
  coccidiomicosis diseminada.
• Cefaleas 23-17,5 grupo control.
• Reacciones lugar inyección
• 17- 13 grupo control

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ETANERCEPT EFICACIA

• ETANERCEPT dímero proteico que se liga al TNF
  impidiendo la unión a su receptor.
• 25mg S.C. 2 veces/semana respuesta 6 meses
• 64 ACR20 NNT2
• 39 ACR50 NNT3
• 15 ACR70 NNT7

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ETANERCEPT SEGURIDAD

• Reacciones lugar inyección 37 leves-mod
• Infecciones vía aérea sup 12 (no significativo
  respecto a placebo)
• postcomercialización Reactivaciones de
  tuberculosis, pielonefritis, osteomielitis,
  bronquitis, sepsis. Más frecuentes con
  enfermedades debilitantes.
• Hemopatías malignas seguimiento de 3389
  pacientes durante 28 meses 6 linfomas

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ETANERCEPT SEGURIDAD

• Autoinmunidad
• 6 Ac vs Etanercept (ninguno inactivante)
• AutoAc 11- placebo 5
• Otros Cefaleas 17- placebo 13
• Náuseas 9-10
• Dolor abdominal 5-3
• Desórdenes pulmonares 5-1

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ADALIMUMAB EFICACIA

• Adalimumab Ac anti TNF 100 humano
• N284. 12 semanas.
• 1 inyección s.c. semanal de 20, 40, 80mg.
• ACR 20 Adalimumab 50,7- 57,1- 54,2
• Placebo 10 plt0,001
• ACR 50 23,9- 27,1- 19,4
• 1,4 placebo plt0,001
• ACR 70 11,3- 10- 8,3
• 0 placebo plt0,05
• La eficacia del adalimumab es similar a dosis de
  40-80 mg

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SEGURIDAD

• Principales efectos adversos
• Reacciones en el lugar de inyección
• 22,9 frente a 20,5 grupo control
• Riesgo de TBC
• 0,04 paciente-año 0,02 en controles
• Infecciones principalmente vías resp. altas
• 19,8- 15,1
• Retiradas por los efectos secundarios
• 10- 6,5 controles

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LEFLUNOMIDA

• Inhibe la enzima dihidroorotato-deshidrogenasa
  impidiendo la síntesis de pirimidina.
• Indicado en pacientes con AR que no responden al
  MTX o que presentan toxicidad a éste.
• Puede utilizarse como primera elección.

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LEFLUNOMIDA-SULFASALACINA

• Ensayo doble ciego randomizado multicéntrico y
  multinacional controlado con placebo
• N358
• Seguimiento durante 2 años
• Leflunomida 20mg/día
• Sulfasalcina 2g/día
• Se evaluó eficacia y seguridad a los 6, 12 y 24
  meses
• Análisis estadístico con un intervalo de
  seguridad del 95

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Cambios medios en sensibilidad y erosiones
articulares con leflunomida, sulfasalazina y
placebo en 6,12,24 meses
EFICACIA
53
Cambios medios en la valoración global por médico
y paciente.
EFICACIA
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Tasas de respuesta según ACR20, 50, y 70
EFICACIA
55
SEGURIDAD

• Durante los primeros 6 meses
• Diarrea leflunomida 17, sulfasalazina 9
• Náuseas lef. 10, sulf. 17
• Alopecia lef. 8, sulf. 5
• Aumento transitorio transaminasas 3 y 5
  pacientes.
• Agranulocitosis reversible 2 pacientes sulf.
• No efectos adversos inesperados o toxicidad
  tardía en el tto a largo plazo con leflunomida.
• Toxicidad mucho menor durante el 2º año.
• Los efectos de la sulfasalazina son comparables.

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ANAKINRA

• Antagonista de IL 1
• Indicaciones
• Pacientes refractarios al tratamiento con
  antagonistas del TNF
• Contraindicación al tratamiento con aTNF
• Pacientes con Insuficiencia Cardiaca Congestiva y
  Enfermedades Desmielinizantes

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EFICACIA

• Dosislt1mg/kg s.c. diario en monoterapia o en
  asociación con MTX
• N1450
• 150 mg/dia
• 44 semanas
• ACR 20 42 frente 9,5 placebo
• ACR 50 24- 1 placebo
• ACR 70 10- 0

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SEGURIDAD
Enfermos de artritis reumatoide con efectos adversos Enfermos de artritis reumatoide con efectos adversos Enfermos de artritis reumatoide con efectos adversos
  Placebo Anakinra
Signo o síntoma (N 534) (N 1366)
Reacción en el punto de inyección 28 71
Infección 35 40
Infección urinaria 13 13
Sinusitis 4 6
Síntomas gripales 4 5
Otros 23 26
Cefaleas 9 12
Nausea 6 8
Diarrea 5 7
Dolor abdominal. 4 5
59
(No Transcript)
60
FAMEs Efectos adversos
Farm Hem Hig Pulm Renal Infec Canc Otros HCQ
- - - - - Ojos SSZ
- - - GI Gold - -
- Rash MTX - ?
Mucositis AZA - -
Páncreas PcN - - Cy
- - - Cistitis CSA
- TNF - - - -
? ? Local Lef - - ? ?
datos a largo plazo no disponibles