METABOLISME XENOBIOTIK

1
METABOLISME XENOBIOTIK

• Ema Qurnianingsih, dr., M.Si

2

• Xenobiotik ? asal kata xenos (Yunani) berarti
  asing
• Definisi senyawa asing yang terdapat di dalam
  tubuh (obat-obatan,karsinogen kimiawi, beragam
  senyawa lain sePCBs dan insektisida tertentu)
• ? gt 200.000 jenis
• Masuk ke dalam tubuh ? metabolisme (terutama di
  LIVER)
• Metabolisme xenobiotik ? 2 fase
• Fase I katalisator ? sitokrom P450
  (hidroksilasi)
• Fase II konjugasi ? larut air ? ekskresi

3
Fase I

• Reaksi utama yang terjadi hidroksilasi
• Enzim monooksigenase ? sitokrom P450
• Reaksi
• RH O2 NADPH H ? R-OH H2O NADP
• P450(r) P450(o)
• RH O2 ? R-OH H2O
• Hidroksilasi umumnya dapat menghentikan kerja
  obat (tidak selalu)
• Reaksi lain yang dikatalisa enzim ini
  deaminasi, dehalogenasi, desulfurasi, epoksidasi,
  peroksigenasi, reduksi
• Reaksi lain pada fase I (beda enzim) hidrolisis
  (esterase)

4

• Sitokrom P450
• Berperanan pada fase I metabolisme bermacam
  xenobiotik (gt50 obat ? menurunkan,
  meningkatkan, tidak berpengaruh pada aktivitas
  obat)
• Juga berperanan pada metabolisme senyawa endogen
  (mis. Steroid)
• Merupakan hemoprotein
• Memiliki spesifitas substrat luas ? bereaksi pada
  berbagai macam senyawa

5

• Katalisator serbaguna ? 60 tipe reaksi
• Prinsip reaksi Mengkatalisa pengikatan satu
  atom O pada substrat, sedang atom O yg lain
  direduksi menjadi H2O
• Produk lebih larut air ? ekskresi
• Dapat ditemukan di berbagai jaringan, terutama
  liver (retikulum endoplasasma halus, mitokondria)
• Kadang, dapat menghasilkan produk karsinogenik

6

• Memiliki massa 55 kDa
• Dapat diinduksi ? interaksi obat
• Dapat dihambat oleh obat tertentu atau
  metabolitnya ? interaksi obat
• Memiliki polimorfisme genetik ? metabolisme obat
  atipikal
• Bila terjadi kerusakan jaringan (mis. Sirosis) ?
  mempengaruhi aktivitas ? metabolisme obat
  terganggu
• Genotyping profil P450 (masa depan) ?
  individualisasi terapi

7
Fase II

• Terjadi konversi produk fase I (oleh enzim
  spesifik) ? metabolit polar
• Proses
• Konjugasi (asam glukoronat, sulfat, asetat,
  glutation, asam amino tertentu)
• Asetilasi dan Metilasi
• Hasil metabolit yang lebih larut air ? ekskresi
  di urin atau empedu

8

• 5 tipe reaksi fase II
• Glukoronidasi
• Mirip dengan proses glukoronidasi bilirubin
• Donor glukoronid (terikat padsa gugus oksigen,
  nitogen atau sulfat pada substrat)
  UDP-glucuronic acid
• Enzim glucuroniltransferase (retikulum
  endoplasma dan sitosol)
• Substrat 2-asetilaminofluoren, anilin, asam
  benzoat, meprobamat, fenol, steroid
• Sulfasi
• Donor sulfat adenosine 3-fosfat-5-fosfosulfat
  (PAPS)
• Substrat alkohol, arylamin, fenol

9

• Konjugasi dengan glutation
• Glutation tripeptida (asam glutamat, sistein,
  glisin ? GSH
• Substrat xenobiotik elektrofilik (karsinogen
  tertentu)
• Reaksi R GSH ? R-S-G
• Enzim glutation S-transferase
• Terdapat banyak pada liver (sitosol)
• Pasca konjugasi ? substrat terkonjugasi mengalami
  metabolisme lebih lanjut (pembuangan gugus
  glisinil dan glutamil dan penambahan gugus asetil
  pada gugs sisteinil) --. Asam merkapturat ?
  ekskresi

10

• Fungsi lain glutation
• Berperan pada dekomposisi H2O2 (produk reaksi
  oleh glutation peroksidase)
• Sebagai reduktan intrasesuler
• Sebagai pengangkut beberapa asam amino melintasi
  membran pada ginjal

11

• Asetilasi
• Reaksi X asetil KoA ? asetil-X KoA
• Enzim asetiltransferase (sitosol pada sel
  liver, terutama)
• Substrat isoniazid
• Metilasi
• Enzim metiltransferase
• Donor metil S-adenosilmetionin

12
(No Transcript)
13

• Aktifitas enzim yang terlibat pada metabolisme
  xenobiotik dipengaruhi oleh
• Usia
• Jenis kelamin
• Faktor lain

14
Terima kasih