Actualizaci

1
Actualización clínicaLos tres grandes

• Michael D. Ezekowitz

2
Reducción del riesgo de ictusComparación de
warfarina con placebo
Epis. (n) Años-paciente
AFASAK Peterson P, et al. Lancet. 19891175-179. 27 811
BAATAF Investigators. N Engl J Med. 19903231505-1511. 15 922
SPAF Investigators. Stroke. 199021538-545. 23 508
SPINAF Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 19923271406-1412. 29 972
Asociados 106 3.691
Reducción del riesgo ()
100
50
0
-50
-100
Warfarina mejor
Warfarina peor
3
Características de los nuevos anticoagulantes
orales
Medicamento Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán Betrixabán Edoxabán
Inhibe Trombina Factor Xa Factor Xa Factor Xa Factor Xa
T1/2 (h) 14 17 5 9 12 19 24 6 12
Régimen Dos vecesal día Una vez o dos veces al día Dos veces al día Una vezal día Una vezal día
Pico/valle 21 121 (una vez al día) 3 51 31 31
Excreción renal tras su absorción () 80 35 45 25 30 15 35
Posibles interacciones medicamen-tosas Inhibidores de la P-gp Sustratos del CYP3A4e inhibidores de la P-gp Sustratos del CYP3A4e inhibidores de la P-gp No es sustrato de los principales CYP Sustratos del CYP3A4e inhibidores de la P-gp
Usman MH, Ezekowitz MD. Curr Treat Cardiovasc
Med. 200810388-397. Piccini JP, et al. Curr
Opin Cardiol. 201025312-320.
4
Los tres grandes Comparación del diseño de los
ensayos
Ensayo Inclusión Diseño Duración (mediana) Inscripción(N) N.º de centros TTR (media)
RELY CHADS2 1 (50 sin exp. previa a AVK) Abierto 2 a ( 730 d) 18.113 951 6467 con exp. previa a warfarina 61 sin exp. previa a warfarina
ROCKET AF CHADS2 2 (87 CHADS2 3) INRsimulado Exposición de 589 d 707 d incluye período sin medicación en el seguimiento 14.264 1.178 55
ARISTOTLE CHADS2 1 (30 sin exp. previa a AVK) INR simulado 1,8 años 18.201 1.034 62
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med.
20093611139-1151 Patel MR, et al. N Engl J
Med. 2011365883-891 Granger CB, et al. N Engl
J Med. 2011365981-992.
5
Los tres grandes Comparación del riesgo de los
pacientes
Ensayo Media o mediana (IQR) de edad de los pacientes (años) Media de pun-tuación CHADS2 CHADS2 1 CHADS2 2 CHADS2 3 Ictus/AIT previos () Sin exp. previa a warfarina ()
RELY 71.5 2,1 32 35 33 20 50
ROCKET AF 73(65 78) 3,5 0 13 87 55 38
ARISTOTLE 70 (63 76) 2,1 34 36 30 20 33
RELY incluyó pacientes con CHAD2 0, mientras
que ARISTOTLE no les incluyó Incluye embolia
sistémica
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med.
20093611139-1151 Patel MR, et al. N Engl J
Med. 2011365883-891 Granger CB, et al. N Engl
J Med. 2011365981-992.
6
Métodos estadísticos Eficacia

• RELY
• Valoración principal de la eficacia ictus o
  embolia sistémica sin afectación del SNC
• No inferioridad intención de tratar
• Superioridad intención de tratar
• ROCKET AF
• Valoración principal de la eficacia ictus o
  embolia sistémica sin afectación del SNC
• No inferioridad población por protocolo, período
  de tratamiento
• Superioridad período de tratamiento, luego por
  intención de tratar
• ARISTOTLE
• Valoración principal de la eficacia ictus o
  embolia sistémica sin afectación del SNC
• No inferioridad intención de tratar
• Superioridad intención de tratar

En el RELY y ARISTOTLE se utilizó un análisis de
intención de tratar para evaluar tanto la no
inferioridad como la superioridad en el ROCKET
AF se utilizó un análisis en el período de
tratamiento para las primeras evaluaciones de no
inferioridad y de superioridad
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med.
20093611139-1151 Patel MR, et al. N Engl J
Med. 2011365883-891 Granger CB, et al. N Engl
J Med. 2011365981-992.
7
Métodos estadísticos Seguridad

• RELY
• Valoración principal de la seguridad hemorragia
  grave
• ROCKET AF
• Valoración principal de la seguridad hemorragia
  grave o no grave, clínicamente significativa
• ARISTOTLE
• Valoración principal de la seguridad hemorragia
  grave

Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med.
20093611139-1151 Patel MR, et al. N Engl J
Med. 2011365883-891 Granger CB, et al. N Engl
J Med. 2011365981-992.
8
RELYDabigatrán para la prevención del ictus en
la fibrilación auricular
FA no valvular con riesgo de grado moderado a
alto de ictus o embolia sistémica (por lo menos
1 factor de alto riesgo)
Warfarina 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2,0 3,0) (n
6.000)
Dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día (n
6.000)
Dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día (n
6.000)

• Objetivo principal no inferioridad en
  comparación con warfarina
• Seguimiento 1 año como mínimo, 3 años como
  máximo, media de 2 años
• Variable principal de evaluación ictus
  embolia sistémica

Ezekowitz MD, et al. Am Heart J.
2009157805-810.
9
RELY Dabigatrán 110 mg dos veces al día
Media de puntuación CHADS2 2,1
D110 W P
Variables de eficacia /año /año
Ictus/embolia sistémica 1,54 1,71 0,30
Ictus 1,44 1,57 0,41
Ictus isquémico 1,34 1,20 0,35
Ictus hemorrágico 0,12 0,38 lt 0,001
Infarto de miocardio 0,82 0,64 0,09
Mortalidad por cualquier causa 3,75 4,13 0,13
Variables de seguridad
HIC 0,23 0,74 lt 0,001
Hemorragia grave 2,87 3,57 0,003
Hemorragia digestiva grave 1,12 1,02 0,43
Hemorragia de cualquier tipo 14,62 18,15 lt 0,001
Dabigatrán mejor
Warfarina mejor
0
0,5
1,0
1,5
2,0
Razón de riesgos instantáneos
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med.
20093611139-1151. Connolly SJ, Ezekowitz MD,
et al. N Engl J Med. 20103631875-1876.
10
RELY Dabigatrán 150 mg dos veces al día
Media de puntuación CHADS2 2,1
D150 W P
Variables de eficacia /año /año
Ictus/embolia sistémica 1,11 1,71 lt 0,001
Ictus 1,01 1,57 lt 0,001
Ictus isquémico 0,92 1,20 0,03
Ictus hemorrágico 0,10 0,38 lt 0,001
Infarto de miocardio 0,81 0,64 0,12
Mortalidad por cualquier causa 3,64 4,13 0,051
Variables de seguridad
HIC 0,30 0,74 lt 0,001
Hemorragia grave 3,32 3,57 0,32
Hemorragia digestiva grave 1,51 1,02 lt 0,001
Hemorragia de cualquier tipo 16,42 18,5 0,002
Dabigatrán mejor
Warfarina mejor
0
0,5
1,0
1,5
2,0
Razón de riesgos instantáneos
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med.
20093611139-1151. Connolly SJ, Ezekowitz MD,
et al. N Engl J Med. 20103631875-1876.
11
RELY Ictus y embolia sistémica según la
puntuación CHADS2
D 110 mg frente a warfarina
D 150 mg frente a warfarina
Tasa anual () Tasa anual () Tasa anual ()
CHADS2 D 110 D 150 Warfarina
0 1 1,81 1,96 2,70
2 2,71 2,80 3,14
3 6 3,62 4,64 4,28
P 0,44
P 0,82
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med.
20093611139-1151.
12
RELY Hemorragia grave según la puntuación CHADS2
D 110 mg frente a warfarina
D 150 mg frente a warfarina
Tasa anual () Tasa anual () Tasa anual ()
CHADS2 D 110 D 150 Warfarina
0 1 1,81 1,96 2,70
2 2,71 2,80 3,14
3 6 3,62 4,64 4,28
P 0,4
P 0,08
13
Síntomas gastrointestinales

• Dabigatrán 150 mg dos veces al día (35 frente a
  24 con warfarina)
• Dispepsia (dolor abdominal alto, dolor abdominal,
  molestias abdominales, molestias epigástricas)
• Síntomas similares a la gastritis (ERGE,
  esofagitis, gastritis erosiva, hemorragia
  gástrica, gastritis hemorrágica, gastritis
  erosiva hemorrágica, úlcera gastrointestinal)
• La hemorragia digestiva es más frecuente

14
RELY Suspensión definitiva por acontecimientos
gastrointestinales
D 110 mg D 150 mg Warfarina Warfarina D110 frente a warfarina (sin exp. previa con exp. previa) D150 frente a warfarina (sin exp. previa y con exp. previa)
D 110 mg D 150 mg Warfarina Warfarina D110 frente a warfarina (sin exp. previa con exp. previa) D150 frente a warfarina (sin exp. previa y con exp. previa)
Sin exp. previa Con exp. previa P P
Suspensión debida a
Síntomas gastro-intestinales 2,3 2,1 0,9 0,4 lt 0,001 lt 0,001
Hemorragia digestiva 1,0 1,3 1,0 0,8 NS NS
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med.
20093611139-1151.
15
RELY Infarto de miocardio
Número en riesgo Número en riesgo Número en riesgo Número en riesgo Número en riesgo Número en riesgo Número en riesgo
D110 6.015 5.885 5.748 4.842 2.983 1.410
D150 6.076 5.941 5.799 4.706 3.055 1.441
W 5.896 5.896 5.757 4.635 2.926 1.339
16
Dabigatrán Riesgo de IM y SCA en siete estudios
Dabigatrán (n) Dabigatrán (n) Control (n) Control (n)
Estudio (año) Epis. C.A. Sinepis. Epis. C.A. Sinepis. Sinepis. Cociente de probabilidades (IC 95)
RENOVATE (2007) 13 2.296 9 1.133 1.133 0,71 (0,30 1,67)
REMODEL (2007) 10 1.372 4 690 690 1,26 (0,39 4,02)
PETRO (2007) 2 443 0 70 70 0,79 (0,04 16,73)
RELY original (2009) 175 11.916 63 5.959 5.959 1,39 (1,04 1,86)
RECOVER (2009) 4 1.269 2 1.264 1.264 1,99 (0,36 10,90)
REDEEM (2011) 32 1.458 4 313 313 1,72 (0,60 4,89)
RENOVATE II (2011) 1 1.009 1 1.002 1.002 0,99 (0,06 15,90)
Modelo de efectos fijos 1,33 (1,03 1,71)
Episodio coronario agudo
0,04 0,20 1,00 5,00
Cociente de probabilidades (escala logarítmica)
Uchino K, Hernandez AV. Arch Intern Med.
2012172397-402.
17
Diseño del estudio

• Factores de riesgo
• ICC
• Hipertensión arterial
• Edad ? 75 años
• Diabetes
• O
• Ictus, AIT o émbolo sistémico

Se requieren por lo menos 2 ó 3
Fibrilación auricular
Rivaroxabán
Warfarina
Aleatorización Doble ciego/doble simulación (N
14.000)
INR objetivo 2,5 (2,0 3,0 inclusive)
20 mg/d (15 mg para AclCr 30 49 mL/min)
Seguimiento mensual Cumplimiento de la norma
terapéutica
Variable principal de evaluación ictus o embolia
sistémica sin afectación del SNC
La inclusión de pacientes sin ictus previo, AIT
previo o embolia sistémica previa y solamente 2
factores se limitó al 10 de la población del
estudio
ROCKET AF Study Investigators. Am Heart J.
2010159340-347.e1.
18
ROCKET AF Rivaroxabán
Media de puntuación CHADS2 3,5
Riva W p
Variables de eficacia /año /año
Ictus/embolia sistémica 1,7 2,2 lt 0,001
Ictus 1,65 1,96 0,92
Ictus isquémico 1,34 1,42 0,581
Ictus hemorrágico 0,26 0,44 0,024
Infarto de miocardio 0,9 1,1 0,12
Mortalidad por cualquier causa 1,9 2,2 0,07
Variables de seguridad
HIC 0,5 0,7 0,02
Hemorragia grave 3,6 3,4 0,58
Hemorragia digestiva grave 3,15 2,16 lt 0,001
Hemorragia grave y hemorragia clínicamente significativa no grave 14,9 14,5 0,44
Rivaroxabán mejor
Warfarina mejor
0
0,5
1,0
1,5
2,0
Razón de riesgos instantáneos
No inferioridad
Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011365883-891.
19
Resultados de TTR (warfarina) por región ROCKET
AF y RELY
Califf RM. http//www.fda.gov/downloads/AdvisoryCo
mmittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Cardiova
scularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM272005.pdf
20
Fibrilación auricular con 1 factor de riesgo
adicional para ictus
Aleatorización doble ciego/doble simulación (N
18.201)

• Factores de riesgo de inclusión
• Edad 75 años
• Ictus, AIT o ES previos
• IC o FEVI 40
• Diabetes mellitus
• Hipertensión arterial

• Criterios principales de exclusión
• Prótesis valvular mecánica
• Insuficiencia renal grave
• Necesidad de aspirina y tienopiridina

Warfarina (INR objetivo 2-3)
Apixabán 5 mg oral dos veces al día (2,5 mg dos
veces al día en pacientes seleccionados)
Warfarina/placebo de warfarina ajustado según
INR/INR simulado según los códigos generados por
un dispositivo de análisis inmediato
Variable principal de evaluación ictus o embolia
sistémica
Orden de las evaluaciones no inferioridad para
la variable principal de evaluación,
superioridad para la variable principal de
evaluación, hemorragia grave, muerte
Se usó 2,5 mg en pacientes que cumplían dos o
más de los siguientes criterios edad 80 años,
peso 60 kg, creatinina sérica 1,5 mg /dL.
Lopes RD, et al. Am Heart J. 2010159331-339.
21
ARISTOTLE Apixabán
Media de puntuación CHADS2 2,1
Apix W P
Variables de eficacia /año /año
Ictus/embolia sistémica 1,27 1,60 0,01
Ictus 1,19 1,51 0,01
Ictus isquémico 0,97 1,05 0,42
Ictus hemorrágico 0,24 0,47 lt 0,001
Infarto de miocardio 0,53 0,61 0,37
Mortalidad por cualquier causa 3,52 3,94 0,047
Variables de seguridad
HIC 0,33 0,80 lt 0,001
Hemorragia grave 2,13 3,09 lt 0,001
Hemorragia digestiva grave 0,76 0,86 0,37
Hemorragia de cualquier tipo 18,1 25,8 lt 0,001
Apixabán mejor
Warfarina mejor
0
0,5
1,0
1,5
2,0
Razón de riesgos instantáneos
Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011365981-992.
22
Los nuevos tratamientos antitrombóticos
comparados con la warfarina Ictus o embolia
sistémica
Dabigatrán 150 mg dos veces al día
Dabigatrán 110 mg dos veces al día
Rivaroxabán 20 mg una vez al día
Apixabán 5 mg dos veces al día
Se usó 15 mg en pacientes con AclCr de 30 49
mL/min Se usó 2,5 mg en pacientes que
cumplieron dos o más de los siguientes criterios
edad 80 años, peso 60 kg, creatinina sérica
1,5 mg /dL.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med.
20093611139-1151 Patel MR, et al. N Engl J
Med. 2011365883-891 Granger CB, et al. N Engl
J Med. 2011365981-992.
23
Los nuevos tratamientos antitrombóticos
comparados con la warfarina Ictus hemorrágico
Dabigatrán 150 mg dos veces al día
Dabigatrán 110 mg dos veces al día
Rivaroxabán 20 mg una vez al día
Apixabán 5 mg dos veces al día
Se usó 15 mg en pacientes con AclCr de 30 49
mL/min Se usó 2,5 mg en pacientes que
cumplieron dos o más de los siguientes criterios
edad 80 años, peso 60 kg, creatinina sérica
1,5 mg /dL.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med.
20093611139-1151 Patel MR, et al. N Engl J
Med. 2011365883-891 Granger CB, et al. N Engl
J Med. 2011365981-992.
24
Los nuevos tratamientos antitrombóticos
comparados con la warfarina Hemorragia grave
Dabigatrán 150 mg dos veces al día
Dabigatrán 110 mg dos veces al día
Rivaroxabán 20 mg una vez al día
Apixabán 5 mg dos veces al día
Se usó 15 mg en pacientes con AclCr de 30 49
mL/min Se usó 2,5 mg en pacientes que
cumplieron dos o más de los siguientes criterios
edad 80 años, peso 60 kg, creatinina sérica
1,5 mg /dL.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med.
20093611139-1151 Patel MR, et al. N Engl J
Med. 2011365883-891 Granger CB, et al. N Engl
J Med. 2011365981-992.
25
Efectos de dabigatrán, rivaroxabán y apixabán en
comparación con warfarina
RELY RELY ROCKET AF ARISTOTLE
Dabigatrán 110 mg dos veces al día Dabigatrán 150 mg dos veces al día Rivaroxabán 20 mg una vez al día Apixabán 5 mg dos vecesal día
En todos los ensayos, reducción de ictus y embolia sistémica (superior o no inferior) X X X X
Reducción de hemorragia grave X X
Reducción de hemorragia intracraneal X X X X
Reducción de ictus isquémico X
Reducción de hemorragia mortal X X
Aumento de IM
Reducción de mortalidad por cualquier causa X
Reducción de mortalidad cardiovascular
Reducción de hemorragia digestiva X
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med.
20093611139-1151 Patel MR, et al. N Engl J
Med. 2011365883-891 Granger CB, et al. N Engl
J Med. 2011365981-992.
26
Guías del ACCP (9.ª ed.) Tratamiento
antitrombótico en la fibrilación auricular

• Gregory Y. H. Lip

27
Tratamiento antitrombótico en la fibrilación
auricular Tratamiento antitrombótico y
prevención de la trombosis, 9.a ed. Guías 2012
de práctica clínica basada en la evidencia del
American College of Chest Physicians (ACCP)
Colegio Estadounidense de Médicos de Tórax

• You JJ, et al. Chest. 2012.141e531Se575S.
• http//chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_su
  ppl/e531S.full.html

28
Guías 2012 del ACCP para el tratamiento
antitrombótico en pacientes con FA (I)
Otros factores que pueden influir en la
decisión son el riesgo de hemorragia y otros
factores de riesgo de ictus, tales como edad de
65 a 74 años, sexo femenino y enfermedad
vascular. La presencia de múltiples factores
de riesgo no considerados en la puntuación CHADS2
pueden inclinar la decisión a favor de un
tratamiento con anticoagulantes orales
Características del paciente Tratamiento antitrombótico recomendado
Bajo riesgo (p. ej. CHADS2 0) Ninguno (no administrar tratamiento antitrombótico)
Riesgo intermedio (p. ej. CHADS2 1) Anticoagulación oral (en lugar de ningún tratamiento, AAS o AAS clopidogrel)
Alto riesgo (p. ej. CHADS2 2) Anticoagulación oral (en lugar de ningún tratamiento, AAS o AAS clopidogrel)
Ictus previo/AIT previo Anticoagulación oral (en lugar de ningún tratamiento, AAS o AAS clopidogrel)
You JJ, et al. Chest. 2012.141e531Se575S. http
//chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e
531S.full.html
29
Guías 2012 del ACCP para el tratamiento
antitrombótico en pacientes con FA
Recomendaciones para el dabigatrán

• Se prefiere dabigatrán 150 mg dos veces al día en
  lugar de un AVK con ajuste de dosis (INR
  objetivo 2,0 3,0) en
• Pacientes con riesgo intermedio o alto de ictus
  (p. ej. CHADS2 1)
• Prevención secundaria del ictus cardioembólico
• Grado 2B
• Comentarios El dabigatrán es excretado
  principalmente por el riñón. No se ha estudiado y
  está contraindicado en pacientes con disfunción
  renal grave (aclaramiento de creatinina calculado
  lt 30 ml/min). Los médicos deben tener en cuenta
  que no hay un antídoto para el dabigatrán.
• Dabigatrán como alternativa a un AVK con ajuste
  de dosis o a HBPM en pacientes sometidos a
  cardioversión programada

You JJ, et al. Chest. 2012.141e531Se575S. http
//chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e
531S.full.html
30
Guías 2012 del ACCP para el tratamiento
antitrombótico en pacientes con FA (II)
Características del paciente Tratamiento antitrombótico recomendado
Aleteo auricular Las mismas recomendaciones basadas en el nivel de riesgo que se proporcionaron para la FA
Estenosis mitral Anticoagulación oral (en lugar de ningún tratamiento, AAS o AAS clopidogrel) ? AVK con ajuste de dosis (INR objetivo 2,0 3,0)
You JJ, et al. Chest. 2012.141e531Se575S. http
//chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e
531S.full.html
31
Guías 2012 del ACCP para el tratamiento
antitrombótico en pacientes con FA sometidos a
cardioversión
Características del paciente Tratamiento antitrombótico recomendado
FA gt 48 h o de duración desconocida con cardioversión programada Anticoagulación terapéutica (AVK con ajuste de dosis, HBPM o dabigatrán) durante 3 semanas antes de la cardioversión O abordaje guiado por ETE con tratamiento anticoagulante abreviado ? Anticoagulación terapéutica 4 semanas después de una cardioversión exitosa
FA de duración conocida 48 h con cardioversión programada Anticoagulación inmediata con HNF IV o con HBPM, y luego anticoagulación terapéutica (AVK con ajuste de dosis, HBPM o dabigatrán) ? 4 semanas después de una cardioversión exitosa
Cardioversión urgente para FA hemodinámicamente inestable Anticoagulación parenteral lo antes posible, luego anticoagulación terapéutica (AVK con ajuste de dosis, HBPM o dabigatrán) ? 4 semanas después de una cardioversión exitosa
Cardioversión del aleteo auricular Igual que para pacientes con FA sometidos a cardioversión

• Para el tratamiento antitrombótico a largo plazo
  se deben seguir las recomendaciones basadas en el
  riesgo ya comentadas para la FA

• INR objetivo 2,0 3,0

You JJ, et al. Chest. 2012.141e531Se575S. http
//chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e
531S.full.html
32
Recomendaciones del ACCP (9.a ed., 2012) para
pacientes con FA y síndrome coronario agudo (SCA)
o arteriopatía coronaria (AC) concomitantes
Enfermedad Recomendaciones de las guías
FA AC estable (sin SCA o revascularización en el año previo) AVK solamente (si el paciente elige anticoagulación oral) en lugar de una combinación de AVK AAS (Grado 2C)
CHADS2 2 SM o SLF Tratamiento triple, en lugar de tratamiento antiplaquetario doble durante el primer mes después de la colocación de un SM, o durante los primeros 3 6 meses después de la colocación de un SLF (Grado 2C) Después de un período inicial de tratamiento triple, AVK tratamiento con un solo agente antiplaquetario, en lugar de AVK solo (Grado 2C) A los 12 meses, se sugiere un tratamiento antitrombótico, similar al de pacientes con FA AC estable
CHADS2 0 / 1 SM o SLF Tratamiento antiplaquetario doble en lugar de tratamiento triple durante los primeros 12 meses tras la colocación de un stent (Grado 2C) A los 12 meses, se sugiere un tratamiento antitrombótico, similar al de pacientes con FA AC estable

• Para recomendaciones favorables a la
  anticoagulación oral, las guías sugieren
  dabigatrán 150 mg dos veces al día en lugar de
  AVK con ajuste de dosis.
• Tratamiento triple AVK AAS clopidogrel
  tratamiento antiplaquetario doble AAS
  clopidogrel

You JJ, et al. Chest. 2012.141e531Se575S. http
//chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e
531S.full.html
33
Recomendaciones del ACCP (9.a ed., 2012) para
pacientes con FA y síndrome coronario agudo (SCA)
o arteriopatía coronaria (AC) concomitantes
Enfermedad Recomendaciones de las guías
CHADS2 1 SCA(sin colocación de stent) AVK tratamiento con un solo agente antiplaquetario en lugar de tratamiento antiplaquetario doble o tratamiento triple durante los primeros 12 meses tras el SCA (Grado 2C) A los 12 meses, se sugiere un tratamiento antitrombótico, similar al de pacientes con FA AC estable
CHADS2 0 (sin colocación de stent) Tratamiento antiplaquetario doble en lugar de tratamiento con AVK tratamiento con un solo agente antiplaquetario o tratamiento triple durante los primeros 12 meses tras el SCA (Grado 2C) A los 12 meses, se sugiere un tratamiento antitrombótico, similar al de pacientes con FA AC estable

• Para recomendaciones favorables a la
  anticoagulación oral, las guías sugieren
  dabigatrán 150 mg dos veces al día en lugar de
  AVK con ajuste de dosis.
• Tratamiento triple AVK AAS clopidogrel
  tratamiento antiplaquetario doble AAS
  clopidogrel

You JJ, et al. Chest. 2012.141e531Se575S. http
//chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e
531S.full.html
34
2.1.6 Los nuevos anticoagulantes orales nuevos
frente a los AVK

• El panel a cargo de la elaboración de las guías
  decidió hacer recomendaciones solo para aquellos
  fármacos que habían recibido aprobación de los
  organismos reguladores para su uso en la FA (p.
  ej., dabigatrán).

9
You JJ, et al. Chest. 2012.141e531Se575S. http
//chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e
531S.full.html
35
Anticoagulantes orales Farmacología y
reversiónde sus efectos

• Richard C. Becker

36
Anticoagulantes orales Farmacología y reversión
de sus efectos

• Farmacocinética / farmacodinámica
• Efectos sobre los parámetros de coagulación
• Reversión del efecto anticoagulante

37
Perzborn E. Nature Rev Drug Dis. 20111061 75.
38
Los anticoagulantes reducen la cantidad de
sustratos procoagulantes próximos a un trombo en
desarrollo
Mann KG. Circulation. 2011124225 235.
39
Dianas moleculares para el desarrollo de
anticoagulantes
Orales directos
Parenterales indirectos
FT/VIIa
X
IX
IXa
VIIIa
AT
Fondaparinux
Va
Apixabán RivaroxabánEdoxabán
Xa
HBPM
AT
II
AT
HNF
IIa
Dabigatrán
Fibrina
Fibrinógeno
Weitz JI, Bates SM. J Thromb Haemost.
200531843-1853.
40
Dabigatrán etexilato

• Inhibidor competitivo de la trombina
• El profármaco dabigatrán etexilato es convertido
  en el principio activo dabigatrán
• Activo por vía oral
• Concentración plasmática máxima 2 horas después
  de la dosis biodisponibilidad 3,5 6,5
• Semivida 14 17 horas
• Pocas interacciones medicamentosas y no influyen
  en las principales variables de evaluación
• Los inhibidores de la glucoproteína P (p. ej.,
  quinidina contraindicada, amiodarona,
  verapamilo, claritromicina) incrementan la
  exposición sistémica
• Los inductores de la glucoproteína P (p. ej.,
  rifampicina) reducen la exposición sistémica
• Se elimina predominantemente por el riñón (80)

Stangier J, et al. J Clin Pharmacol.
200545555-563.Liesenfeld KH, et al. Br J Clin
Pharmacol. 200662527-537.Stangier J, et al. Br
J Clin Pharmacol. 200764292-303.
41
Concentración plasmática de dabigatrán y
parámetros de coagulación
Concentración de dabigatrán (ng/mL)
TT (cociente)
INR y TTPa, TCE (cociente)
van Ryn J, et al. Thromb Haemost.
20101031116-1127.
42
Inhibidores del factor Xa Propiedades
Rivaroxabán Apixabán Edoxabán Betrixabán
Biodisponibilidad gt 80 gt 50 gt 80 35
Comienzo del efecto (h) 2 4 3 1 2 1 3
Semivida (h) 5 13 9 14 8 10 20
Metabolismo 1/3 renal 2/3 hepático (CIP 450) Múltiples vías (25 renal) Múltiple (mayormente renal) Biliar ( 5 renal)
Probabilidad de interacciones medicamentosas Baja mod. Baja Baja mod. Baja
43
Apixabán Farmacocinética / farmacodinámica
Concentración plasmática de apixabán (ng/mL)
Becker RC, et al. Thromb Thrombolysis.
201132183-187.
44
Rivaroxabán Parámetros de coagulación
Media ( DE) Todos los análisis
A Pathrombin SL
40

B STA APPT
C Pathrombin SL
30
D Actin
E Actin
TTPa (s)
20
F Actin FS
G Actin FS
H HemosiL, APPT SP
10
I Actin FS
Diferencia estadísticamente significativa
(antes vs. después, P lt 0,05)
0
Antes
23 h después de la ingestión de rivaroxabán
Asmis LM, et al. Thromb Res. 2012129492-498.
45
Rivaroxabán Parámetros de coagulación
120
Media ( DE) Todos los análisis
100
A Innovin
B Innovin
80
C Innovin

D Innovin
60
E Innovin
Tiempo de protrombina ()
F Innovin
40
G Innovin
H Recombiplastin
20
I Innovin
Diferencia estadísticamente significativa
(antes vs. después, P lt 0,05)
0
Antes
23 h después de la ingestión de rivaroxabán
Asmis LM, et al. Thromb Res. 2012129492-498.
46
Reversión del efecto de los anticoagulantes orales

• Qué se requiere
• Concentración plasmática baja de fármaco libre
• La cantidad de sustrato del factor de coagulación
  (concentración/actividad) administrado debe
  superar la capacidad inhibidora del fármaco
• Semivida corta del fármaco
• Capacidad de generar trombina

47
Productos para reemplazo de factores de
coagulación

• Plasma fresco congelado (PFC)
• Concentrado de complejo protrombínico (CCP)
• Concentrado de complejo protrombínico activado
• Factor VIIa recombinante (rFVIIa)

48
Concentrados de complejo protrombínico
disponibles para la reversión de la coagulopatía
asociada a warfarina
Concentraciones de los factores Concentraciones de los factores Concentraciones de los factores Concentraciones de los factores
Producto (fabricante) II VII IX X
Disponibles en EE. UU. 3 factores (II, IX, X)
Profilnine SD (Grifols) U/100 FIX U 150 35 100 100
Bebulin VH (Baxter), UI/mL 24 38 lt 5 24 38 24 38
Disponibles fuera de EE. UU. 4 factores (II, VII, IX, X) Disponibles fuera de EE. UU. 4 factores (II, VII, IX, X)
Beriplex (CSL Behring), UI/mL 20 48 10 25 20 31 22 60
Octaplex (Octapharma), UI/mL 14 38 9 24 25 18 30
Cofact (Sanquin), UI/mL 14 35 7 20 25 14 35
Prothromplex T (Baxter), UI/mL 30 25 30 30
PPPSBHT, UI/mL 20 20 20 20
Disponibles fuera de EE. UU. 3 factores (II, IX, X)
Prothromplex HT (Baxter), UI/mL 30 30 130
49
Manejo de las complicaciones hemorrágicas
secundarias a dabigatrán
Hemorragia en paciente tratado con dabigatrán
Hemorragiamoderada a grave
Hemorragiapotencialmente mortal
Hemorragialeve

• Tratamiento sintomático
• Compresión mecánica
• Intervención quirúrgica
• Reposición de líquidos y apoyo hemodinámico
• Transfusión de hemoderivados
• Carbón activado por vía oral (si la ingestión
  de dabig. etex.fue lt 2 horas antes)
• Hemodiálisis

• Considerar rFVIIa o CCP
• Hemoperfusión con carbón activado

• Retrase la dosis siguiente o suspenda el
  tratamientosegún corresponda

Recomendación basada solamente en datos
preclínicos limitados no hay experiencia en
voluntarios ni en pacientes.
van Ryn J, et al. Thromb Haem. 20101031116-1127.
50
Reversión del efecto de los anticoagulantes
contemporáneos
Período de lavado(11 días)
Eerenberg ES, et al. Circulation.
20111241573-1579.
51
Reversión del efecto de dabigatrán con CCP
TTPa
Tiempo de trombina
Tiempo
Tiempo de coagulación de ecarina
150
100
Segundos
50
0
0
Período basal
1 h
2 h
4 h
6 h
24 h
15 min
30 min
Tiempo
Dabigatrán 150 mg dos veces al díadurante 2,5
días
Infusión de PCC ode placebo
Eerenberg E, et al. Circulation.
20111241573-1579.
52
Reversión del efecto de rivaroxabán con CCP
Tiempo de protrombina
Potencial endógeno de trombina
Segundos
Porcentajes
T 0
Período basal
15 min
30 min
1 h
2 h
4 h
6 h
24 h
T 0
Período basal
15 min
30 min
1 h
2 h
4 h
6 h
24 h
Tiempo
Tiempo
Rivaroxabán 20 mg dos veces al día durante 2,5
días
Infusión de PCC ode placebo
Rivaroxabán 20 mg dos veces al día durante 2,5
días
Infusión de PCC ode placebo
Eerenberg E, et al. Circulation.
20111241573-1579.
53
Cambios en el TP / INR con reemplazo de factores
en pacientes tratados con AVK
TP (seg) FII () INR FVII () Antitrombina ()
Período basal 32,4 4,6 3,0 0,5 31,0 10,5 32,8 16,4 96,0 14,7
CCP 3 factores 0,3 U/mL 21,4 1,3 1,8 0,2 67,0 12,4 36,3 17,5 100,2 17,0
CCP 4 factores 0,3 U/mL 19,2 2,1 1,6 0,2 61,5 11,5 45,0 23,6 94,3 13,0
PFC 20 20,6 1,3 1,7 0,1 48,2 9,4 49,5 15,8 98,3 12,7
P lt 0,05 frente a valores del período basal
Ogawa S, et al. Thromb Haemost.
20111061215-1223.
54
Efectos de CCP y PFC sobre lageneración de
trombina
Concentración pico de trombina (nM)
Demora (minutos)
Ogawa S, et al. Thromb Haemost.
20111061215-1223.
55
Reversión de los efectos de los anticoagulantes
orales Riesgos potenciales

• Hipervolemia (PFC)
• Lesión pulmonar aguda (PFC)
• Heparina (en algunos CCP)
• Trombosis (CCP, CCPA)
• Arterial
• Venosa

56
Complicaciones con los concentrados de complejo
protrombínico
Tasa (IC 95)
Episodios tromboembólicos (TE) 1,4 (0,8 2,1)
Mortalidad por cualquier causa 10,6 (5,9 16,6)
Episodios TE en pacientes tratados por hemorragia 1,9 (1,0 3,1)
Episodios TE en pacientes tratados antes de cirugía de urgencia o procedimientos invasivos 0,8 (0,1 2,0)
Episodios TE en pacientes tratados con CCP de 4 factores 1,8 (1,0 3,0)
Episodios TE en pacientes tratados con CCP de 3 factores 0,7 (0,0 0,4)
Episodios TE en estudios de alta calidad 2,3 (0,5 5,4)
Transmisión viral tras la administración de CCP 1,9 (0,3 4,9)
N 27 estudios en metaanálisis
Dentali F, et al. Thromb Haemost.
2011106429-438.
57
Anticoagulantes orales Farmacología y reversión
de sus efectos

• Farmacocinética / farmacodinámica
• Efectos sobre los parámetros de coagulación
• Reversión del efecto anticoagulante

58
Prevención del ictus enpacientes con FA
yenfermedad renal crónica warfarina o?

• John W. Eikelboom

59
Preguntas

1. Qué es la enfermedad renal crónica (ERC) y por
   qué es importante respecto a la prevención del
   ictus en la FA?
2. Cuál es la eficacia y seguridad de warfarina y
   de los nuevos ACO para la prevención del ictus en
   pacientes con FA y ERC?
3. Qué recomiendan las guías?

60
Definición e importancia de la ERC

• Daño renal o deterioro de la función renal
  durante 3 meses
• Afecta al 10 de los adultos
• Se asocia con un aumento del riesgo de ictus y
  hemorragia
• El 30 de los pacientes con FA tienen ERC
  moderada o grave, o IRCT
• Los ensayos excluyen a los pacientes con ERC
  grave o IRCT

Herzog CA, et al. Kidney Int. 201180572-586. Gra
ndMaison A, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2005
5291-305. Levey A, Coresh J. Lancet.
2012379165-180.
61
Clasificación de la disfunción renal
Estadio según el IFG Descripción IFG (mL/min)
1 Función normal o elevada 90
2 Leve 60 89
3 Moderada 30 59
4 Grave 15 29
5 IRCT lt 15 (o diálisis)
O aclaramiento de creatinina calculado
Levey A, Coresh J. Lancet. 2012379165-180.
62
Importancia de la ERC datos estadísticos

• Moderada a grave (estadio 3/4)
• 15 de prevalencia de FA
• 1,4 veces más de riesgo de ictus que la población
  general
• Insuficiencia renal crónica terminal (estadio 5)
• 20 de prevalencia de FA
• 5 a 10 veces más de riesgo de ictus que la
  población general
• 4 5 de los pacientes con FA tienen enfermedad
  en estadio 5

Herzog CA, et al. Kidney Int. 201180572-586. Gra
ndMaison A, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2005
5291-305.
63
Prevalencia de la FA en la IRCT
Muestras al azar de pacientes en diálisis (N
17.513) Estudio Internacional de los Resultados
de la Diálisis y de los Modelos de Práctica
Wizemann V, et al. Kidney Int. 2010771098-1106.
64
Ictus y hemorragia en pacientes con FA y ERC
moderada (estadio 3)
Pacientes con ERC en estadio 3 tratados con
aspirina Ensayo AVERROES
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1
0
Ictus o ES
Hemorragia grave
Porcentaje/año
Porcentaje/año
35,1 45,3 55,2 64,8 74,9 84,6 96,5
30 39 50 59 70 79 90 40 49
60 69 80 89
39,0 53,2 67,4 86,4 30 34 45 59
60 74 75
IFGc (mL/min)
IFGc (mL/min)
Hart RG, et al. Presentado en las sesiones
científicas de la AHA, 2011.
65
Ictus y hemorragia en pacientes con FA y ERC
moderada (estadio 3)
Pacientes con ERC en estadio 3 tratados con
aspirina comparados con pacientes con IFGc 60
mL/min Ensayo AVERROES
Variable de evaluación IFGc 60 mL/min ERC estadio 3 HR (IC 95)
/año /año
Ictus/ES 2,8 5,6 2,0 (1,4 2,9)
Hemorragia grave 0,8 2,2 2,6 (1,4 4,9)
Mortalidad por cualquier causa 3,3 7,1 2,2 (1,6 3,0)
Hart RG, et al. Presentado en las sesiones
científicas de la AHA, 2011.
66
Mecanismo del aumento del riesgo de ictus y
hemorragia en los pacientes con ERC

• La ERC se asocia con hipertensión y enfermedad
  cardíaca
• La uremia interfiere en la hemostasia normal
• La ERC se asocia a enfermedades concomitantes con
  pronóstico de hemorragia
• Acumulación de anticoagulantes que se eliminan
  por vía renal... pero no de warfarina (una
  ventaja de warfarina en la ERC?)

Herzog CA, et al. Kidney Int. 201180572-586.Le
vey A, Coresh J. Lancet. 2012379165-180.
67
Preguntas

1. Qué es la enfermedad renal crónica (ERC) y por
   qué es importante respecto a la prevención del
   ictus en la FA?
2. Cuál es la eficacia y seguridad de warfarina y
   de los nuevos ACO para la prevención del ictus en
   pacientes con FA y ERC?
3. Qué recomiendan las guías?

68
Anticoagulantes para pacientes con FA y ERC
Controversias

• Dosis de warfarina
• Calidad del control del INR
• Eficacia y seguridad de los anticoagulantes
  frente a no usar anticoagulación
• Eficacia y seguridad de los nuevos
  anticoagulantes orales en comparación con
  warfarina
• en la ERC moderada (estadio 3) (hay datos de
  ensayos clínicos) y en la enfermedad renal
  grave/insuficiencia renal crónica terminal
  (estadio 4/5) (no hay datos de ensayos
  aleatorizados)

69
Los pacientes con disfunción renal requieren
dosis más bajas de warfarina
Limdi NA, et al. J Am Soc Nephrol.
200920912-921.
70
TTR en pacientes con FA e IRCT (estadio 5)
tratados con warfarina

• ERC moderada (estadio 3)
• ROCKET AF (AclCr 30 49 mL/min) TTR 58
• IRCT (estadio 5)
• Pocos datos y de baja calidad
• TTR lt 50?

Hart RG, et al. Nat Rev Nephrol. En preparación.
71
ACO para la prevención del ictus en la ERC
moderada (estadio 3)
HR (IC 95)
RR (IC 95 )
Warfarin INR 2 3 0,24 (0,10 0,38)
Apixaban 5 / 2,5 mgdos veces al día 0,32 (0,18 0,55
0,25 0,50 0,75 1,00 1,25
Anticoagulante mejor
Aspirina mejor
Hart RG, et al. Clin J Am Soc Nephrol.
201162599-2604. Hart RG, et al. Presentado en
las sesiones científicas de la AHA, 2011.
72
Nuevos ACO frente a warfarina en pacientes con
ERC (estadio 3)
Ictus o embolia sistémica
HR (IC 95)
RR (IC 95)   Dabigatrán 110 mg dos veces
al día 0,77 (0,51 1,18)   Dabigatrán 150 mg dos
veces al día 0,55 (0,40 0,81)   Rivaroxabán 15
mg una vez al día 0,86 (0,63 1,17)   Apixabán
5/2,5 mg dos veces al día 0,79 (0,57 1,20)
0,50 0,75 1,00 1,25 1,50
Nuevo fármaco mejor
Warfarina mejor
Connolly SJ, et al. N Engl J Med.
20093611139-1151. Fox KA, et al. Eur Heart J.
2011322387-2394. Granger CB, et al. N Engl J
Med. 2011365981-992.
73
Nuevos anticoagulantes orales en pacientes con
ERC moderada (estadio 3)
Tasa (/años) Tasa (/años) Tasa (/años) Tasa (/años)
D110 D150 W Pinter Pinter Pinter
Edad lt 75 años
AclCr 30 51 4,39 3,44 5,56
AclCr 50 11 1,85 2,17 3,20
AclCr gt 80 1,13 1,49 2,06 0,5 0,5 0,88
Edad 75 años
AclCr 30 51 5,36 5,39 5,03
AclCr 50 11 3,64 4,09 3,76
AclCr gt 80 2,98 5,04 2,90 0,09 0,09 0,4
Aclaramiento de creatinina en mL/min
74
Aspirina, clopidogrel y warfarina en la IRCT
Seguimiento de 5 años de 41.425 pacientes en
diálisis
Supervivencia
P lt 0.0001
0
1
2
3
5
7
4
6
Años
Chan KE, et al. J Am Soc Nephrol. 200920872-881.
75
Warfarina en pacientes con FA e IRCT
Seguimiento de 1,6 años de 1.671 pacientes con FA
en diálisis
1,00
P lt 0,0001
0,98
0,96
0,94
0,92
0,90
0,88
Sin ictus
0,86
0,84
0,82
0,80
0,78
0,76
Warfarina (n 508)
0,74
0
1
2
3
4
5
Años
Chan KE, et al, J Am Soc Nephrol,
2009202223-2233.
76
Warfarina en pacientes con IRCT que desarrollan FA
Pacientes en diálisis, con FA en el momento de la
inclusión en el estudio (N 3.245) Estudio
Internacional de los Resultados de la Diálisis y
de los Modelos de Práctica
Wizemann V, et al. Kidney Int. 2010771098-1106.
77
Preguntas

1. Qué es la enfermedad renal crónica (ERC) y por
   qué es importante respecto a la prevención del
   ictus en la FA?
2. Cuál es la eficacia y seguridad de warfarina y
   de los nuevos ACO para la prevención del ictus en
   pacientes con FA y ERC?
3. Qué recomiendan las guías?

78
Guías de tratamiento antitrombótico para la
prevencióndel ictus en la fibrilación auricular

• ACCP 2012
• sugerimos el uso de dabigatrán 150 mg dos veces
  al día en lugar de un tratamiento con AVK con
  ajuste de dosis.
• CCS 2012
• sugerimos que en general los pacientes
  deberían recibir dabigatrán, rivaroxabán o
  apixabán, en lugar de warfarina...

You JJ, et al. I. 2012141e531S-575S.Skanes AC,
et al. Can J Cardiol. 201228125-136.
79
Prevención del ictus en pacientes con FA y ERC
Guías para la fibrilación auricular, de la
Sociedad Cardiovascular de Canadá Actualización
de 2012
Se proporcionan las siguientes guías para el
tratamiento antitrombótico en pacientes con
enfermedad renal crónica en relación con el IFG
calculado
a) IFGc 30 gt mL/min Recomendamos que estos pacientes reciban tratamiento antitrombótico según su puntuación CHADS2 tal como se describe en las recomendaciones para los pacientes con función renal normal Recomendación fuerte evidencias de alta calidad
Skanes AC, et al. Can J Cardiol. 201228125-136.
80
Prevención del ictus en pacientes con FA y ERC
Guías para la fibrilación auricular, de la
Sociedad Cardiovascular de Canadá Actualización
de 2012
b) IFGc 15 30 mL/min y no dializados Sugerimos que estos pacientes reciban tratamiento antitrombótico según su puntuación CHADS2, igual que los pacientes con función renal normal. El agente farmacológico de preferencia para estos pacientes es la warfarina. Recomendación débil evidencias de baja calidad
c) IFGc lt 15 mL/min (en diálisis) Sugerimos que estos pacientes no reciban rutinariamente ni ACO ni AAS para la prevención del ictus en la fibrilación auricular Recomendación débil ACO evidencias de calidad intermedia AAS evidencias de baja calidad
Skanes AC, et al. Can J Cardiol. 201228125-136.
81
Guías para la prevención del ictus en pacientes
con FA e IRCT

• Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
  (KDOQI, Iniciativa para la Calidad de los
  Resultados en la Enfermedad Renal) 2005
• Anticoagulación con control cuidadoso debido al
  aumento del riesgo de hemorragia
• Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO,
  Mejora de los Resultados Globales de la
  Insuficiencia Renal) 2011
• La anticoagulación no se recomienda para la
  prevención primaria está indicada para la
  prevención secundaria (antecedentes de ictus)

KDOQI Clinical Practice Guidelines. Am J Kidney
Dis. 200545S1-S153.Herzog CA, et al. Kidney
Int. 201180572-586.
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Resumen

• Los pacientes con FA tienen alta prevalencia de
  ERC
• Los pacientes con FA y ERC tienen alto riesgo de
  ictus y hemorragia
• Tanto warfarina como los nuevos ACO son eficaces
  en la ERC moderada se prefieren los nuevos ACO
• Los anticoagulantes no han sido evaluados
  rigurosamente en la ERC grave/IRCT se prefiere
  warfarina (EE. UU. dabigatrán 75 mg dos veces al
  día)
• Las guías no recomiendan los ACO para la
  prevención del ictus primario en pacientes con FA
  e IRCT