Aliskiren Programa Pre-Cl

1
AliskirenPrograma Pre-Clínico
Dr. Daniel R. Pichel P
2
Inhibición directa de renina con aliskiren

• Programa de investigación preclínica
• Efectos de la hipertensión
• efectos en el riñón
• efectos en el corazón
• efectos en la nefropatía diabética
• Efectos en la aterosclerosis

3
Aliskiren tiene una alta especificidad por la
renina humana

• Aliskiren tiene una alta especificidad por la
  renina humana y por lo tanto es desafiante
  estudiarlo en modelos animales
• Modelos animales desarrollados para probar los
  inhibidores de la renina humanaRata doblemente
  TransGénicas (dTGR)
• Expresan genes para la renina humana y
  angiotensinógeno humano
• Los animales desarrollan hipertensión severa y
  daño a órgano blanco

Isoforma renina IC50 (nM) Humanos 0.6 Tití 2 Perr
o 7 Conejo 11 Conejillo de indias 63 Rata
80 Cerdo 150 Gato 8500
Wood JM, et al. 2003 Bohlender J, et al. 1997
4
Inhibición directa de renina con aliskiren

• Programa de investigación preclínica
• Efectos de la hipertensión
• efectos en el riñón
• efectos en el corazón
• efectos en la nefropatía diabética
• Efectos en la aterosclerosis

5
Aliskiren demuestra reducciones de la PA
dependientes de la dosis en dTGR
Cambio en la presión arterial media en dTGR (mmHg)
0
Dosis de aliskiren
-10
0.003 mg Eq/kg i.v.
-20
0.03 mg Eq/kg i.v.
-30
0.3 mg Eq/kg i.v.
-40
-50
3 mg Eq/kg i.v.
-60
-70
Tiempo (horas)
Rigel DF, et al. 2004
6
Aliskiren presenta una potencia comparable a
valsartán y enalapril(at) en dTGR
Cambio en la presión arterial media en dTGR (mmHg)
Aliskiren
Valsartán
Enalapril(at)
Dosis i.v. (mg Eq/kg)
Dosis oral (mg Eq/kg)
Rigel DF, et al. 2004
7
Aliskiren combinado con benazeprilat reduce
sinérgicamente la PA en ratas espontáneamente
hipertensas SHR
Cambio medio en la presión arterial media en SHR
(mmHg)
Infusión por mini bomba (s.c.)
Aliskiren 30 mg/kg/d (n8)
Vehículo (n11)
Benazeprilat 3 mg/kg/d (n7)
Aliskiren 30 mg/kg/d benazeprilat 3 mg/kg/d
(n5)
Tiempo (días)
Wood JM, et al. 2005
SHR ratas espontáneamente hipertensas
8
Aliskiren combinado con valsartán reduce
sinérgicamente la PA en SHR
Cambio en la presión arterial media en SHR (mmHg)
Infusión por mini-bomba (s.c.)
Aliskiren 30 mg/kg/d (n8)
Vehículo (n11)
Valsartán 3 mg/kg/d (n7)
Aliskiren 30 mg/kg/d Valsartán 3 mg/kg/d (n6)
Tiempo (días)
Wood JM, et al. 2005
9
Inhibición directa de renina con aliskiren

• Programa de investigación preclínica
• Efectos de la hipertensión
• efectos en el riñón
• efectos en el corazón
• efectos en la nefropatía diabética
• Efectos en la aterosclerosis

10
Aliskiren previene la albuminuria e inhibe la
inflamación renal en dTGR
ACTUALIZADO (panel derecho y título del axis y
notas)
Infiltración de macrófago renal in dTGR
(puntuación arbitraria basada en célula)
Albuminuriaen dTGR (mg/día)
40

Vehículo



mg/kg/d
Valsartán 1
Valsartán 10
Aliskiren 0.3
Aliskiren 3
1
10
0.3
3
mg/kg/d
Valsartán
Aliskiren
Semanas
plt0.05 vs todos los otros grupos plt0.05 vs
otros grupos Las ratas no tratadas murieron a la
Semana 8
Pilz B, et al. 2005
11
Aliskiren proporciona reducción de la PA y
renoprotección similar a los IECAs en dTGR
Detenido/extendido
PAS (mmHg)
Inicio
300
250
200
Detenido
150
Aliskiren
100
Enalapril
50
Terapia triple
Excreción de albúmina urinaria (mg/día)
Sin tratamiento
150
100
50
0
Edad (semanas)
Feldman D, et al. 2005
hidroclorotiazida/hidralazina/reserpina
12
Inhibición directa de renina con aliskiren

• Programa de investigación preclínica
• Efectos de la hipertensión
• efectos en el riñón
• efectos en el corazón
• efectos en la nefropatía diabética
• Efectos en la aterosclerosis

13
Aliskiren reduce la masa VI y previene la HVI en
dTGR
ACTUALIZADO (título)
Grosor de la pared VI en dTGR (cm)
Índice de hipertrofia cardiaca en en dTGR (mg/g)




mg/kg/d
1
10
0.3
3
1
10
0.3
3
mg/kg/d
Valsartán
Aliskiren
Valsartán
Aliskiren
plt0.05 vs todos los otros grupos plt0.05 vs
todos los otros grupos plt0.05 vs valsartán 10
mg.dTGR, ratas doblemente transgénicas . Las
ratas no tratadas murieron a la Semana 8
Pilz B, et al. 2005
14
La ecocardiografía muestra que aliskiren reduce
la hipertrofia cardiaca
Valsartán 1 mg/kg/d
Aliskiren 0.3 mg/kg/d
Aliskiren 3 mg/kg/d
Valsartán 10 mg/kg/d
Pilz B, et al. 2005
15
Inhibición directa de renina con aliskiren

• Programa de investigación preclínica
• Efectos de la hipertensión
• efectos en el riñón
• efectos en el corazón
• efectos en la nefropatía diabética
• Efectos en la aterosclerosis

16
Aliskiren proporciona efectos renoprotectores en
un modelo de rata con nefropatía diabética e
hipertensión
Vehículo
Albúmina urinaria (mg/24h)
Aliskiren
10 mg/kg/d
30 mg/kg/d
Feldman D, et al. 2005
17
Aliskiren suprime los marcadores clave del daño
renal en un modelo de rata de nefropatía
diabética e hipertensión

• La tasa de excreción de albúmina urinaria y la
  expresión genética glomerular de TGF-ß se
  encuentran elevados en la diabetes
• TGF-ß interviene de manera importante en el daño
  renal
• suprimió la expresión genética glomerular de
  TGF-ß en un modelo de rata con nefropatía
  diabética e hipertensión
• Aliskiren mostró una tendencia hacia una
  reducción de la excreción de TGF-ß en
  comparación a vehículo
• Aliskiren mostró una tendencia hacia la reducción
  en la expresión de colágeno renal III y IV en
  comparación a vehículo

Feldman D, et al. 2005
18
Aliskiren disminuye la expresión glomerular del
receptor de (pro)renina en un modelo de rata de
nefropatía diabética
Vehículo
Aliskiren 10 mg/kg/d
Nguyen G, et al. 2007
Las flechas indican la expresión de (pro)renina
(círculos oscuros pequeños)
19
Inhibición directa de renina con aliskiren

• Programa de investigación preclínica
• Efectos de la hipertensión
• efectos en el riñón
• efectos en el corazón
• efectos en la nefropatía diabética
• Efectos en la aterosclerosis

20
Aliskiren previene la aterosclerosis en ratones
ApoE -/- con hipertensión renovascular
Superficie de la placa ()

Sin tratamiento
Aliskiren
Aliskiren
Sin tratamiento
Sham
2K1C
plt0.05 vs ratones no tratados Las barras de
error indicaron error estándar de la media
Mazzolai L, et al. 2005
21
Aliskiren reduce la aterosclerosis inducida por
la hipercolesterolemia en en el receptor LDL -/-
de ratones
ACTUALIZADO (diapositiva, notas y ref)
Área de la lesión aterosclerótica (mm2)
área aterosclerótica en el arco aórtico
0.30
18
Sinus
Ascendente
16
0.25
14
12
0.20
10
0.15
8

0.10
6
4


0.05
2
0.00
0
-500
-250
0
250
500
Placebo
2.5
25
50
Aliskiren (mg/kg/d)
Distancia de la transición (µm)
Aliskiren 25 mg/kg/d
Placebo
Aliskiren 2.5 mg/kg/d
Aliskiren 50 mgkg/d
plt0.0001 vs vehículo plt0.01 vs aliskiren 2.5
mg/kg/d
Lu H, et al. 2008
22
Información preclínica de aliskiren Resumen

• Aliskiren demuestra efectos de protección al
  órgano en modelos de animales
• Renoprotección similar a los IECAs y BRAs
• Reducciones en la HVI similares a los BRAs
• suprimir los marcadores de daño renal en la
  nefropatía diabética
• prevención de la aterogénesis