PREGNANCY AND AUTOIMMUNE RHEUMATIC DISEASES

1
PREGNANCY AND AUTOIMMUNE RHEUMATIC DISEASES

• SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
• ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME
• Luis Javier Jara Quezada
• RESEARCH DIVISION
• Hospital de Especialidades Centro Médico La Raza,
  IMSS.

2

Physiology of pregnancy

• Intravascular volume increases from 30-50
• Pregnancy is a pro-thrombotic state
• Anemia in third trimester of pregnancy
• Trombocitopenia until 8
• Facial rash may simulate SLE rash
• Joint pain may confuse with SLE arthritis

Salmon et al J Clin Invest 200411415-17 Wong et
al Postgraduate Med J. 200177157-65
3
IMMUNOLOGY OF NORMAL PREGNANCY

• Uterous-placental unit TH1 Chemokines IFN- ?,
  TNF ? , IL-2.
• Fetus-placental unit TH2 Chemokines IL-4,
  IL-6, IL- 10 with TH1 inhibition.
• TH2? TH1?
• Pospartum TH1 ? TH2 ?
• Endocrinol Dis Clin North Am199524187-205.

4
Pregnancy Pospartum
Corticosteroid ? ?
Prolactin ? ?
Estrogens ? ?
Progesterone ? ?
TNF ? ? ?
IL-12 ? ?
Interferon ? ? ?
IL-4 ? ?
IL-10 ? ?
5
A noninflammatory pathway for pregnancy
loss innate immune activation?
6
Berman J, Girardi G, Salmon JE.J Immunol. 2005
Jan 1174(1)485-90.
7
Mother with SLE Fertility and SLE

• Fertility in SLE patients is normal
• 2.0- 2.4 pregnancies / patient in remision
• Time for conception 6 months with inactivity

• Fraga A, et al, 1974
• Lockshin et al 198932665-70
• Singh et al. Kidney Intern 2000582240-54

8
FACTORS THAT CONTRIBUTE TO LOW FERTILITY

• Menstrual irregularities and anovulatory cycles
• Disease activity
• High steroids doses
• Renal failure
• Permanent and transient ovarian failure (CFM,
  11-59)
• Age, and cumulate dose

• Lockshin et al 198932665-70
• Singh et al. Kidney Intern 2000582240-54

9
BIOLOGICAL FACTORS IN PREGNANCY-SLE

• Prolactin and gonadal hormones during pregnancy
  in SLE
• Steroid Hormones and disease activity during
  pregnancy in SLE

• Jara, et al. J Rheumatol
  199118341-9
• Doria A, et al. Arthritis Care
  and Res 200247201-9

10
(No Transcript)
11
ACTIVE SLE AND PREGNANCY

• Higher risk of relapse?
• Retrospective studies vs prospective studies
• Lockshin et al, Mintz et al, Urowitz et al
  There are not increase of relapse in comparison
  with SLE controls
• Wong et al, Petri et al., Ruiz Irastroza et al
  Major incidence of relapse in SLE pregnant
  patients
• Rationale
• Differences in studied populations
• Measurement and definition of relapse
• Relapse frequency 20 - 60 (52 in HECMLR)
• Range 0.06- 0.136 relapses/patient/year

12
RELAPSE SEVERITY
Relapse Number Prednisone Time ()
1-0 low 8 (30) 4.4 ? 9mg 1.5-2 Moderate 16 (59) 13..3 ? 11.9mg 3.0 Severe 3 (11) 43.0 ? 25.2 mg
Petri et al RDCA 1997
13
PREGNANCY AND SLE SEVERE COMPLICATIONS

• Severe thrombocytopenia pregnancy loss
• Severe SLE treated with plsmapheresis Fetal loss
• 3. Severe hemoliytic anemia Fetal loss
• 4. TB and toxoplasmosis Fetal loss
• 5. Vasculitis-meningoencephalitis maternal death
• 6. Vasculitis, pulmonary hemorrhage 1 maternal
  death and fetal loss.
• 9. Pulmonary arterial hypertension 1 maternal
  death
• 10. Transverse myelitis 1 maternal death
• 11. Pancreatitis fetal loss
• 12. HELLP syndrome 1maternal death

14

• PRONÓSTICO FETAL Y MATERNO EN PACIENTES CON
  NEFROPATÍA LÚPICA

• Pacientes 26 embarazos en 16 pacientes
• Nefritis lúpica inactiva , Función renal normal
• Preeclampsia 30 (7), (2) Acls. Prematuros 30
  (7)
• 23 recién nacidos
• Complicaciones 30 HAS
• Retardo en el crecimiento 16 (4)
• Antecedentes de HAS se asoció a retraso en el
  crecimiento p0.07
• Recaida renal 6 meses Postparto 9.
  Embarazo 9
• Conclusiones
• Pacientes con NL inactiva y función renal normal
  tienen buen pronóstico.
• Complicaciones frecuentes preeclampsia,
  prematurez, retardo en el crecimiento.

Julkunen et al Act obstet Gynecol Scand
199372258-63
15

• NEFROPATÍA LÚPICA Y EMBARAZO

• Pacientes 68 embarazos en 53 pacientes
• Controles 68 pacientes con LES sin embarazo
• Mediciones Actividad y deterioro renal en 2 años
• Nefropatía lúpica activa 44.6 pacientes vs
  41.9 controles.
• Creatinina sérica sin deterioro 82.7 vs 72
• Conclusiones
• Pacientes con LES y embarazo presentan
  alteraciones
• similares en la actividad y en el deterioro de
  la
• función renal que las pacientes sin embarazo.

Tandon A, et al. Arthritis Rheum 2004
16
CLINICA DE EMBARAZO Y LES HECMN LA RAZA
21 pregnant patients with lupus nephritis
Active at onset (n6) Remission at onset
(n15) Active Relapse
n3 Remission n12 Fetal loss n3,
Fetal loss n0, Pre-eclampsia n3
Pre-eclampsia n0
Ramos A Jara LJ, Arthritis Rheum 2000(ACR)
17
LES-EMBARAZO-PRE-ECLAMPSIA
18
PRONÓSTICO OBSTÉTRICO Y FETAL

• Las pacientes con LES tienen un mayor riesgo de
  presentar complicaciones durante el embarazo.
• Preeclampsia 5 a 38
• Factores de riesgo
• Recaida renal
• Hemorragia pulmonar, pericarditis, endocarditis,
  deterioro de la funcion renal y la presencia
  simultànea de preeclampsia.
• Identificaciòn de factores de pronóstico
  favorable para el embarazo
• Inactividad de la enfermedad de cuando menos 6
  meses antes de la concepción
• Ausencia de hipertensión
• Ausencia de nefropatìa
• Ausencia de aCLs
• Embarazos previos normoevolutivos

Singh et a Kidney Intern 2000582240-54
19
FACTORES DE RIESGO

• Factores de riesgo fetales
• Pérdida fetal previa (2 y 3 T)
• Prematuros
• Retardo en el crecimiento
• Tiempo de evolución de LES
• Tratamiento inmunosupresor durante el embarazo
• aCLs y Síndrome de anticuerpos antifosfolípido
• GMN activa en el embarazo (p0.012)
• HAS (RCIU)

20
Hyperprolactinemia and clinical disease activity
in SLE pregnancy. Relation with maternal and
fetal outcome
Jara-Quezada LJ , Cruz-Cruz P, Pacheco-Reyes H
Saavedra-Salinas MA, Medina-García G, García
Flores A Miranda-Limón JM Hospital de
Especialidades Hospital de Gineco-Obstetricia
No. 3 Centro Médico Nacional La Raza,
IMSS. México, D.F.
21
Patients and Methods

• We included 15 pregnant SLE patients, 4 with SAAF
  asociated and a control group of 9 healthy
  pregnant patients
• Patients was followed every month. Controls, each
  thrimester
• Prolactin (PRL) and lupus anticoagulant (LA)
  were measured in all patients
• Clinical activity was measured by m- SLAM
  (modyfied- Systemic Lupus Activity Measurement)

22
RESULTS
PATIENTS MEAN AGE (YEARS) SLE DURATION FETAL LOSS HISTORY
SLE PREGNANT PATIENTS 30 4.9 4.3 2.8 7 (46.7)
HEALTHY PREGNANT PATIENTS 27.1 3.7 - 0
23
PRL, SLE and healthy pregnant patients
PATIENTS 2nd thrimester 3rd thrimester postpartum
SLE PREGNANT 186.2 54.02 177.4 48.6 200 45.3
HEALTHY PREGNANT 119.6 31.1 158.3 31.5 -
plt 0.01
24
PRL AND m-SLAM
25
PRL AND LA
26
PRL AND MATERNAL AND FETAL OUTCOME
PRL 3rd MONTH 4rd MONTH 5th MONTH 6th MONTH 7th MONTH
p 0.013 0.005 0.027 0.012 0.015
RR 3.6 2.1 3.9 3.2 2.5
27
LA AND MATERNAL AND FETAL OUTCOME
AL 3rd MONTH 4rd MONTH 5th MONTH 6th MONTH
p 0.033 0.033 0.017 0.005
RR 4.5 4.5 5.7 7.7
28
CONCLUSIONS

• Our study suggests that exists a relationship
  among PRL, LA, disease activity and pregnancy
  outcome.
• Pregnancy in these patients should be vigilated
  and treated to increase fetal and maternal
  survival and decrease poor outcome

29
LUPUS NEONATAL

• Síndrome
• Bloqueo cardiaco congénito 3
• Lesiones cutáneas
• Citopenias
• Criterios
• Anticuerpos maternos anti Ro (52KD), (60 KD) ò
  anti-la (48kd)
• Bloqueo cardiaco
• Rash cutáneo transitorio.
• Incidencia 1/20 000 (0.005)
• Anti Ro riesgo LN 1.5 -20.5, anti-Ro
  negativo 0.5

30
LUPUS NEONATAL.

• Objetivo
• Evaluar impacto de anti-ro en el pronòstico del
  embarazo en una cohorte de 100 pacientes con LES.
• Resultados
• Pérdida fetal 9.9 vs 18.6
• Parto pretèrmino 21.3 vs 13.9
• Cesàrea 49.2 vs 53.4
• Ruptura prematura de membranas 4.9 vs 8.1
• Preeclampsia 6.6 vs 8.1
• Retardo en el CIU 0 vs 2.3
• Producto pequeño para edad gestacional 11.5 vs
  5.8
• Bloqueo cardiaco congènito 2 pacientes
• Conclusión Los anticuerpos anti-Ro, son
  responsables de BCC, pero no afectan el
  pronóstico del embarazo. El pronóstico actual es
  prometedor con un manejo multidisciplinario.

31
TERAPIA ANTIRREUMÁTICA DURANTE EL EMBARAZO

• Considerar el efecto de fármacos sobre la
  ovulación, embarazo (primer trimestre) y
  lactancia.

32
TERATOGENICIDAD

• Categoría A Sin riesgo teratogénico (RT) en
  estudios controlados en mujeres.
• Categoría B Sin RT en estudios no controlados y
  en modelos animales o RT en animales, no
  confirmado en humanos.
• Categoría C RT en animales y en estudios no
  controlados en mujeres o sin estudios en animales
  ni mujeres (valorar riesgo/beneficio).
• Categoría D RT en humanos pero beneficio en
  situaciones de riego vital
• Categoría X RT en humanos y animales.
  RTgtbeneficio
• Inscripción M RT asignado por laboratorio

33
Fármacos antireumáticos
AINES
ESTEROIDES
ANTIMALARICOS
CITOTOXICOS
ANTICOAGULANTES
OTROS FARMACOS
34
AINES (B y D)

• Atraviesan la barrrera fetoplacentaria.
• Diclofenaco, sulindaco, naproxen, salicilatos e
  indometacina.
• En el primer trimestre puede alterar la
  concepción.
• Provocan trabajo de parto prolongado.
• Incremento en el cierre prematuro del conducto
  arterioso 7 a 50
• Daño a la función renal fetal.
• No incrementa el riesgo de malformaciones
  congénitas.
• Epidemiologic Rev 199012108.

35
AINESRECOMENDACIONES

• Suspender AINEs antes de ovulación.
• Primer trimestre contraindicado.
• Dosis intermitente.
• En el segundo y tercer trimestre se puede
  utilizar.
• Suspender AINEs 6 a 8 semanas antes del término
  del embarazo.
• No hay suficiente información para indicar AINES
  clásicos o inhibidores de Cox-2 en el trabajo de
  parto pretermino.
• 
  Rheumatology 1996231045-9.
• 
  Cochrane Database Syst Rev. 2005

36
Fármacos antireumáticos
AINES
ESTEROIDES
ANTIMALARICOS
CITOTOXICOS
ANTICOAGULANTES
OTROS FARMACOS
37
CORTICOSTEROIDES (B)

• Prednisona, prednisolona y Metilprednisolona son
  metabolizadas por la placenta (11-Hidroxigenasa)
• El feto está expuesto solo al 10 de la dosis
  materna.
• En modelos de animales pueden causar paladar
  hendido.
• Bajo peso al nacer en humanos.
• Las complicaciones maternas son las mismas que
  las presentadas en las mujeres no embarazadas.
• La incidencia de supresión suprarrenal e
  infecciones en el feto es muy baja.
• Arch Intern Med 2000160610-9

38
RECOMENDACIONES

• Uso rutinario de Calcio y vitamina D
• Usar dosis bajas.
• Retrasar 4 horas la lactancia, después de la
  administración del medicamento.
• Arch Intern Med 2000160610-9

39
Fármacos antireumáticos
AINES
ESTEROIDES
ANTIMALARICOS
CITOTOXICOS
ANTICOAGULANTES
OTROS FARMACOS
40
Antimaláricos (C)

• Propiedades de los antimaláricos
• Moduladores inmunológicos.
• Agentes antiinflamatorios.
• Anti agregantes plaquetarios.
• Agentes que disminuyen el colesterol.
• Semin Arthritis Rheum 19932382-91

41
ANTIMALÁRICOS

• Estudio clínico controlado
• 20 pacientes con LES y embarazo.
• Se aleatorizaron para recibir HCQ o placebo.
• SLEPDAI similar al inicio en ambos grupos
  (0-35,4-115 en grupo HQC 0-3 8 ,4-11 2 en el
  grupo placebo)
• El grupo con HCQ no tuvo recaídas.
• El grupo HCQ mejoró el puntaje de SLEPDAI(
  P0.038)
• Levi, et al, Lupus 200110401-4.

42
ANTIMALÁRICOS

• Experiencia de médicos seleccionados en el uso de
  fármacos antimaláricos.
• 98 expertos en Lupus realizaron cuestionario.
• 67 maneja 4-5 pacientes embarazadas con LES al
  año.
• El 69 usaba antimaláricos.
• Conclusión La mayoría de los expertos de lupus
  continuan AM durante el embarazo.
• J Rheumatol 200229700-6

43
Fármacos antireumáticos
AINES
ESTEROIDES
ANTIMALARICOS
CITOTOXICOS
ANTICOAGULANTES
OTROS FARMACOS
44
CITOTÓXICOS
Fármaco Riesgo FDA Malformaciones congénitas Retardo en crecimiento intrauterino
Azatioprina D Esporádico Si
Clorambucil D Si -
Micofenolato de Mofetilo C
Ciclosporina A C Si Si
Metrotexate X Si Si
Ciclofosfamida D Si Si
45
SULFASALAZINA

• Cruza la barrera placentaria.
• No causa incremento en incidencia de alteraciones
  fetales o abortos espontáneos.
• Se puede usar en el embarazo.
• Arch Intern Med 2000160610-9

46
LEFLUNOMIDE (X)

• Inhibidor de la síntesis de pirimidina.
• En animales incrementa el riesgo de muerte
  fetal o efectos teratogénicos.
• Se debe suspender 2 años antes de la concepción.
• Colestiramina 8 gr, 3 veces al día por 11 días.
• Arch Inter Med 2000160610-9

47
ETANERCEPT E INFLIXIMAB (B)

• Es desconocido su efecto en embarazo.
• Se recomienda el uso de anticonceptivo durante su
  uso.
• En caso de que se use, suspender la lactancia.
• No se ha informado malformaciones en niños
  expuestos a ET or IN, pero el número de pacientes
  es pequeño
• Arch Intern Med 2000160610-9

48
Fármacos antireumáticos
AINES
ESTEROIDES
ANTIMALARICOS
CITOTOXICOS
ANTICOAGULANTES
OTROS FARMACOS
49
Anticoagulantes en Síndrome de anticuerpos
antifosfolípidos

• Aun no existe esquema de tratamiento 100
  eficaz.
• Heparina de bajo peso molecular mas aspirina con
  Prednisona 40 mg diarios mas aspirina.
• Tasas de supervivencia fetal fue similar en ambos
  grupos 75.
• Mayor morbilidad materna con el uso de
  prednisona.
• Am J Obstet Gynecol 19921661318-1323.

50
SINDROME DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS

• Preconcepción conocimiento de riesgos.
• Determinación de niveles de anticardiolipinas.
• Inicio de aspirina ACL sin trombosis,
  primigestas.
• Lancet 1999 354810-816

51
SÍNDROME DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS

• Heparina
• Mujeres con antecedentes de trombosis deben
  recibir tromboprofilaxis.
• Riesgo de osteoporosis.
• Heparina de bajo peso molecular disminuye
  riesgo de trombocitopenia y osteoporosis.

52
SINDROME DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS

• Mujeres con anticuerpos solos, no hay evidencia
  de beneficio.
• Mujeres con pérdidas fetales Heparina más
  aspirina hasta la semana 34

53
SÍNDROME DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS

• Prednisona y aspirina no es mas efectivo en
  prevenir las pérdidas fetales.
• Incremento en el riesgo de prematuridad.
• New Engl J Med 1997337148-153.

54
SÍNDROME DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS

• La activaciòn del complemento es necesaria para
  la pèrdida fetal y retraso en el crecimiento
  inducido por ACL.
• Holers VM , et al J Exp Med 2002195211-20
• Esto obliga a revalorar el papel de la
  inflamaciòn placentaria en la pèrdida fetal
  asociada a SAAF placenta con vasculìtis,
  villitis.

55
Estudio prospectivo de AAN y ACL en mujeres
embarazadas con LES y SAAF.

• Objetivo Estudiar las variaciones de los AANs y
  ACL en el embarazo del LES y SAAF durante la
  terapia para prevenir pérdida fetal y analizar la
  relación con el resultado del embarazo.
• Se estudiaron 30 pacientes y 15 controles.
• 15 con LES y 15 con SAAF ( 7 primarios y 8
  secundarios)
• AAN, anticuerpos inmunoespecìficos, Anti-DNA,
  ACL IgG e IgM durante primero, segundo y tercer
  trimestre.
• Tratamiento Prednisona 40 mg dìa primer mes,
  descenso 10 mg cada mes hasta 5 mg, mas AAS,
  heparina en SAAF.
• Salaraz-Pàramo M, Jara LJ, et al. Rheumatol
  Int 2002 .

56
Estudio prospectivo de AAN y ACL en mujeres
embarazadas con LES y SAAF.

• AAN presentes durante el embarazo en LES y SAAF
  secundario.
• En LES pueden aparecer los títulos de ACL.
• Disminución o desaparición de los títulos de ACL
  , correlacionó con mejoría en sobrevida fetal en
  pacientes con SAAF primario y secundario con
  pérdida fetal previa. (RR 0.67)
• Pérdidas fetales 2 pacientes con LES activo (NL y
  HP) asociado a anti- dsDNA y ACL.
• No hubo complicaciones graves por el uso de
  esteroides, heparina o AAS.
• Salaraz-Páramo M, Jara LJ, et al. Rheumatol
  Int 2002

57
Bromocriptine during pregnancy in Systemic Lupus
Erythematosus. A pilot clinical trial.
Jara LJ Cruz P, Saavedra MA, Medina G,
Pacheco-Reyes H, García A, Miranda JM Hospital
de Especialidades Hospital de Gineco-Obstetricia
No. 3 Centro Médico Nacional La Raza,
IMSS. Mexico City, Mexico..
58
BROMOCRIPTINE (BRC)

• BRC, is a potent dopamine receptor agonist which
  selectively inhibits secretion of prolactin (PRL)
  by binding to the dopamine receptors located on
  normal as well as tumors pituitary cells.
• BRC suppress post partum lactation
• BRC cross the placenta but no increase of
  spontaneous abortion or congenital defects
• BRC has a well- established role for
  prolactinomas treatment before and during
  pregnancy

59
BROMOCRIPTINE AND IMMUNE SYSTEM

• BRC, inhibited proliferation in
  mitogen-stimulated cultures of human B and T
  cells.
• BRC treatment of NZB/ NZW mice decreased of SLE
  activity, laboratory parameters, and prolonged
  survival. BRC reduced anti-DNA antibodies and
  glomerulonephritis.
• In human SLE open and controlled studies suggest
  that BRC reduced active SLE and the number of
  lupus flares after 1 year of treatment.

Walker SE. Lupus 2001. McMurray R. J Immunol
1991 Jara LJ, et al. Clin Dev Immunol 2006 (in
press)
60
BIOLOGICAL FACTORS IN SLE AND PREGNANCY

• Patients with SLE have shown during pregnancy
  higher serum PRL levels wich may be related to
  SLE activity and maternal-fetal complications.
• E2, PG, and DHEAS concentrations were found to be
  significantly reduced (placental insufficience).

• Jara, et al. J Rheumatol
  199118341-9
• Petri, et al. Arthritis Rheum
  1995 38 S220 (abstract)
• Doria A, et al. Arthritis Care
  and Res 200247201-9

61
(No Transcript)
62
PRL and Pregnancy

1. During human labor and delivery the expression of
   prolactin receptors (PRL-R) increases in
   chorioamniotic membranes, decidua and placenta.
2. Cervicovaginal PRL is increased in premature
   rupture of membranes (PRM)
3. PRL could have a role in PG synthesis, MMP and
   pro inflammatory cytokines

Casanueva E, et al. Medical Hyphotesis 2005
63
(No Transcript)
64
OBJECTIVE
To explore the efficacy of oral Bromocriptine
(BRC) in protecting pregnancy in SLE patients
from maternal fetal complications.
65
PATIENTS

• Group 1 (BRC/PDN) BRC 2.5 mg/day and Prednisone
  (PDN) 10 mg/day.
• Grupo 2 (PDN) PDN 10 mg/day
• BRC treatment duration from 25 to 35 weeks of
  gestation (WG).
• PRL (RIA) was measured in 25, 30 and 35 WG
  Activity was evaluated by SLE Pregnancy Disease
  Activity Index (SLEPDAI)
• Obstetric complications preterm birth, fetal
  loss, PRM, and pre-eclampsia

66
Results
PDN group (n10)
  BRC/PDN Group (n10)
   
Age 26 5.1 26.8 3.8
SLE duration 3.3 1.9 2.9 1.6
Clinical manifestations  
Mucocutaneous-articular 7 5
Lupus nephritis 1 2
Thrombosis 1 0
Cardiac 1 3
Previous pregnancies (Mean) (range) 2 (1 - 6) 1.5 (1-3)
Acumulated fetal loss 7 4
67
PRL levels
WG 25 30 35
Group 1 128 28 112 21.3 121.8 23.6
Group 2 135.6 34 136.6 31.4 165 28.7
plt 0.05
68
Outcome
Group 1 Group 2
Mean gestation 38 1.3 36 4.5
Term birth 10 6
Preterm birth 0 4
PRM 0 4
Weight (gr) 2803 (1900-3475) 2275 (1100-3100)
Caesareas 6 9
Fetal loss 0 0
SLEPDAI 1 (3) 3 (6-10)
69
CONCLUSIONS

1. This is the first clinical assay of BRC in SLE
   and pregnancy
2. BRC could be benefit to protect patients of
   disease activity, PRM and preterm delivery
3. These findings support the hypothesis of PRL as a
   promoter in clinical activity and maternal fetal
   complications in SLE

70
Conclusiones

• El embarazo en pacientes con LES y SAAF sigue
  siendo un embarazo de alto riesgo.
• La identificación de los factores de riesgo y la
  monitorización de las pacientes garantiza un
  embarazo sin complicaciones.
• Durante el embarazo la tendencia es utilizar
  pocos fármacos.
• AINEs, analgèsicos, hidroxicloroquina,
• sulfasalizina, azatioprina, aspirina,
  heparina y prednisona.
• Trabajo en equipo multidisciplinario Binomio
  madre-hijo.