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Lessons learned INTAPP- un essai clinique
sur les antioxydants pour la prévention de la PE

• William D. Fraser MDUniversité de Montréal

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Objectifs

• Quand sont les données suffisamment fortes pour
  justifier un essai de phase III dun médicament
  ou dun neutriceutic
• Au moment ou les essais sur les antioxydants on
  été débutés, est-ce que les un étude de phase III
  était justifié?
• Chez la population à risque élevée?
• Chez la population a risque faible

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Objectifs

• Comment les doses ont été choisis dans ces ECR
  sur les antioxydants?
• En générale, dans les essais obstétricales
  initiés par linvestigateur (non pharma),
  comment sont les doses choisies)?

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Objectives

• Dans le processus de monitoring un ECR en
  obstétrique, à quel point doivent les données
  provenant des études parallèles, (quils soient
  réalisés dans des populations obstétricales, ou
  concernant le même traitement mais dans une
  population non obstétricale), influer sur la
  décision de continuer létude en question

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Market Failure and the Poverty of New Drugs in
Maternal HealthNicholas M. Fisk, Rifat Atun
(2008)

• ..the dearth of drugs developed specifically for
  obstetric conditions. . only three new drugs
  (atosiban, carboprost, and carbetocin) have been
  licensed over the last two decades in the UK for
  obstetric indications, two of which are used
  after delivery.
• In the US, no licensed drug is available for use
  in preterm labour.
• No new classes of drug have been developed for
  the big diseases of preeclampsia, fetal growth
  restriction, postpartum haemorrhage, and
  miscarriage .
• The mainstays of the 2007 obstetric formulary
  (magnesium sulfate, a-methyldopa, hydralazine,
  ß-blockers, aspirin, and nifedipine) harks back
  to an earlier era..

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Fisk and Atun PLoS Med. 2008
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La périnatalité

• Un domaine orphelin ?
• Création de centres de pharmaco épidémiologie par
  le NIH.

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Hubel C, 1999
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Chappell et Poston - le Lancet 1999 étude de
phase II
1512 Women Screened 284 Randomised Women
with High Risk of Preeclampsia
Risk Ratio PE 0.39 95 CI 0.17-0.90
10
Chappell et al Lancet 1999
Mean PAI-1/PAI-2 during gestation in
completed-study cohort
11
Effect of Vitamins C and E - Chappel
12
On this basis, do you consider phase III trials
of antioxidants were justified?

• In high risk populations?
• In low risk populations?
• Autrement dit quel était la probabilité de
  succès des études de phase III sur les
  antioxydants

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Criteria for considering a phase III trial a
failure

• Lack of efficacy of the study intervention
• Safety concerns that arise in the phase III trial
• Lack of improved effectiveness relative to
  existing treatments

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Factors leading to failure of Phase III trials -
McKinsey

• Méchanism daction pas bien compris -
• drugs that involved new mechanisms failed more
  than twice as often as drugs that involved known
  mechanisms.
• Manque de endpoints bien définies dans les
  étude de phase II

15
(No Transcript)
16
A Silver Bullet for prevent of PE une
possibilité?

• Présume que la PE est une maladie homogène avec
  un étiologie unique, plutôt quune syndrome
  clinique avec multiples étiologies
• PE semble très hétérogène dans ses manifestations
  cliniques

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Mécanismes étiologiques sous investigation

• Defective placental vascular remodeling
  (secondary to impaired cytotrophoblast invasion)
• genetic polymorphisms and epigenetic changes
• Abnormal maternal immune response
• Vascular endothelial cell activation
• Oxidative stress (hypoxia reperfusion injury)
• Exaggeration of a systemic inflammatory process
  (SIRS)

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Données sur les mécanisme des antioxydants dans
la prévention de la PE?

• On avait démontré un effet des vitamines C et E
  sur le PAI-1 / PAI-2
• La pertinence de ce ratio dans la PE nétait pas
  bien comprise.
• Alors les endpoints dans létude de phase II
  nétait pas bien définie

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TOTAL OF 12 TRIALS Undertaken, including

• High risk
• VIP trial
• DAPIT trial
• INTAPP TRIAL

• Low Risk
• CAP (NIH MFMTN)
• Australian Trial
• INTAPP Trial

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Contribution of Pharma?

• The largest producer of Vitamins in Canada
  refused to be involved in the INTAPP trial.

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La dose choisie pour lessai INTAPP?

• Chappel 400 IU Vitamine E, 1 G vit C
• Des études non obstét ont utilisés cette dose
• Absence dévidence deffet adverses a cette dose.
• Inférieur à la dose maximale recommandé
• La dose qui a produit leffet biologique désiré.
• (?PAI1/PAI2)
• peu détude pharmacologique chez lhumain sur les
  effets dose-réponse de la vitamine E sur les
  marquers de stress oxydatif

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Vitamin E-daily Recommended doses
US Vitamin E Recommendations US Vitamin E Recommendations
RDA Adult male 22 IU /day
RDA Adult female 22 IU /day
RDA pregnancy 22 IU/day
RDA lactation 30 IU/day

UPL female 1500 IU/day
23
(No Transcript)
24
Roberts and Morrow 2008 Free Rad bio and med
25
(No Transcript)
26
Limitations

• How much isoprostane supression is desirable?
• Enough to produce a physiological benefit?
• What is the effect of varying doses of Vitamin E
  on other markers of oxidation (protein, DNA, )
• Is there a relationship between baseline vitamin
  E levels and effects of supplements on OS
  markers?
• This data was not available in 2002..

27
(No Transcript)
28
Hypothèse - INTAPP

• Oral antenatal supplementation with vitamins C
  and E reduces the incidence of "Gestational
  hypertension (with or without proteinuria) and
  its adverse condition(s)" in
• Stratum I
• Low RISK
• Stratum II
• HIGH RISK

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Target population

• High risk group
• Nulliparae (P0) or multiparae with (one or
  more)
• pre-pregnancy chronic hypertension
• pre-pregnancy diabetes
• multiple pregnancy
• a history of preeclampsia

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Treatment plan
.
31
Primary Outcome
The Adverse Conditions - 1 or more of

• Diastolic pressure ? 110 mmHg or systolic
  pressure ? 160 mmHg
• Proteinuria gt 3 g/24h urine collection
• Convulsion (eclampsia)
• Thrombocytopenia
• Elevated liver enzyme levels (AST or ALT gt70
  U/L)
• Creatinine gt 180 µmol/L
• Hematocrit lt 24 and blood transfusion
• IUGR lt3rd centile
• Perinatal death

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Total 2684, Canada (1673 ), Mexico (1011)
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Safety of vitamin E
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• Meta-analysis
• Miller et al. High dosage Vitamin E
  Supplementation May increase All Cause Mortality.
  Ann Intern Med. 2004

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Miller et al.
36
Risk difference in all-cause mortality for RCTs
for low dosage (lt400 IU/d) and high dosage (400
IU/d)
37
Dose- response relationship between Vitamin E
and all-cause mortality
38
Conclusion
Miller et al concluded that high-dosage (gt400
IU/d) vitamin E supplements may increase
all-cause mortality and should be avoided.
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External Evidence from Ongoing Trial in Pregnancy

• External evidence
• Poston et al. Lancet 2006 (VIP trial)
• Rumbold et al. N Engl J Med 2006 (ACTS)
• Meta-analyses

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Poston et al Lancet 2006 (VIP trial)
41
(No Transcript)
42
(No Transcript)
43
Rumbold et al N Engl J Med 2006
44
(No Transcript)
45
(No Transcript)
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Rules for prematurely stopping trial

• Termination due to favourable benefit to risk
• Termination due to unfavourable benefit to risk
• Termination due to unexpected side effects
• Termination inability to answer research question

47
Maternal adverse events - INTAPP
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Fetal serious adverse events -INTAPP
49
(No Transcript)
50
(No Transcript)
51
(No Transcript)
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Reason for failure of antioxidant trials ?

• Suppression of gamma-tocopherol??
• The use of sub-optimal dosage??
• Pro-oxidant effect of vitamin C and E??

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Observations

• INTAPP a évalué une intervention qui avait été
  testé seulement dans les populations à rique
  élèvé et ou le endpoint des la phase 2 (PAI-1 /
  PAI-2, nétait pas validé, et le mécanisme
  daction pas bien élucidé .
• l,Étude était à risque élève déchec dès le
  départ

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Observations

• Une Course internationale plutot que quune
  collaboration internationale.
• Dosing regimens for phase III trials should be
  based on pharmacokinetic studies that measure
  biological effects as a function as dose levels.