C

1
Câncer de mama

• Aspectos genéticos

2
Importância

• Tumor mais comum no Brasil
• (exceto pele não-melanoma)
• 41.610 casos novos e 9.335 óbitos (2003)

3
Caracterização do câncer de mama

• Desregulação da proliferação e apoptose celulares
• Desaparecimento de células mioepiteliais
• Transformação epitélio-mesênquima
• Instabilidade genômica
• Perda da organização e compartimentalização

4
(No Transcript)
5
Genética do câncer de mama

• Esclarecer aspectos da biologia mamária tumoral
• Ação de drogas quimiopreventivas
• Fatores prognósticos
• Terapia gênica

6
OncogenesGenes supressores de tumorEpigenética
7
(No Transcript)
8
TP53

• Identificados em 15-40 dos casos
• A mutação origina uma proteína de conformação
  diferente, com maior estabilidade e alteração de
  propriedades regulatórias
• P53 induz a síntese de p21 (inibidor do ciclo
  celular), ciclina G e GADD45 (reparo do DNA), BAX
  (indutor de apoptose)
• Controvérsias como fator prognóstico

9
(No Transcript)
10
Receptores esteroidogênicos
E2
RNAm
ER
proteína
proliferação
11
Tamoxifeno
E2
RNAm
proteína
proliferação
12
Resistência ao tamoxifeno
13
Hormonioterapia no câncer de mama Bortman et al.
Braz J Med Biol Res 35 (1) 1-9, 2002

• SERM (tamoxifeno)
• Pré e pós-menopausa
• Inibidor de aromatase
• Pós-menopausa
  
• Análogo de LHRH (liberador de gonadotrofina)
• Pré-menopausa
• Calcitriol induz a expressão de CDKI coo p21 e
  p27 e fator de crescimento transformante ß e
  reduz a expressão do myc
• Estudos em camundongos vitamina D reduz
  incidência de ca de mama quando há exposição a
  carcinógenos, análogo de calcitriol induz
  estabilização da doença

14
Expressão de outros receptores nuclearesPacheco
et al. Clin Exp Met 16 (7) 577-85, 1998

• Alta expressão de receptores androgênicos
• Ausência de receptor de ácido retinóico ß2

15
Fatores de crescimento e seus receptores

• Fator de crescimento epidermal (EGF)
• Fator de crescimento transformante a (TGFa)
• Fator de crescimento insulina-símile (IGF-I)
• Invasividade
• Angiogênese
• Sobrevida celular

16
Fatores de crescimento e seus receptores

• Hiperexpressão de EGFR em 40 dos casos sem
  amplificação gênica
• Expressão de ERBB2 em 25 dos casos por
  amplificação gênica
• A amplificação gênica é um evento inicial

17
ERBB2 e TrastuzumabStamon et al. N. Engl. J.
Med. 344 (11) 783-92, 2001.

• ERBB2-receptor tirosina-quinase com domínios
  extra, intracelular e transmembranoso com ligante
  desconhecido
• Trastuzumab- ac. monoclonal que se liga ao
  domínio extracelular de ERBB2 e bloqueia a
  transmissão do sinal
• Aumenta resposta da terapia em 15
• Aumenta sobrevida de pacientes com metástase
• Associação com má resposta a esquemas sem
  antraciclinas (ciclofosfamida, metotrexate,
  5-fluoricila)
• Fator preditivo de resposta a doxorrubicina

18
ZD1839Gee et al. Endocrinol. 44 (11)5105-17,
2003

• Molécula inibidora de atividade tirosina-quinase
  com seletividade para EGFR
• Bloqueia atividade MAPK
• Inibe fenótipo resistente quando associada a
  tamoxifeno

EGFR
ERBB2
EGFR
ERBB2
MAPK
MARK
P
RNAm
proteína
proliferação
19
Fatores de crescimento e seus receptores

• Sistema de IGF
• IGF-I e IGF-II
• IGF-IR e IGF-IIR
• Proteínas ligantes de IGF (IGFBP)
• Proteases de IGFBP

20
Fatores de crescimento e seus receptoresVant
Veer et al. Nature 415 (6871) 530-6, 2002

• Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
• Receptor de VEGF (FLK1)
• Pior prognóstico

21
Fator de crescimento transformante ß Vant Veer
et al. Nature 415 (6871) 530-6, 2002

• Induzir expressão de genes cujo produto inibe o
  ciclo celular como CDKi, p15, p27
• Expressão elevada de TGFß1 em tecido tumoral
• Menor expressão de TGF ß3 em casos com pior
  prognóstico
• TGF ßRII reduzida associada a maior agressividade
  do tumor

22
Fatores de transcrição

• Myc regula a expressão de fosfatases Cd25A e B
  que controlam a atividade de quinases dependente
  de ciclinas
• Protooncogene c-myc pode estar amplificado
• Alterações se correlacionam com a sobrevida

23
Fatores de transcrição

• Hiperexpressão de PDEF
• Hiperexpressão de Jun fenótipo agressivo
• Expressão de Fos pode ser induzida por estrógenos

24
Proliferação e apoptose celular

• Amplificação do gene da ciclina D1 ocorre em 15
  e a proteína está hiperexpressa em 40
• Expressão de ciclina D1 pode ser mediada por ER
• Altos níveis de ciclina E menor sobrevida
• P21CDKI associado a parada do ciclo celular em
  G1
• Expressão diminuída de moléculas que inibem o
  ciclo celularp27 e p16 cuja hipermetilação
  ocorre em 30 dos casos
• Aumento do BCL2

25
Proteínas do citoesqueletoSorlie et al. Proc Nac
Acad Sci USA 98 (19)1069-74, 2001

• Expressão de KRT5 e KRT17 indicam pior
  prognóstico
• Transição epitélio-mesênquima menor expressão
  de queratinas e aumento de vimentina (filamento
  intermediário característico de células
  mesenquimais) carcinomas agressivos

26
Adesão celular

• Inativação de E-caderina (suprime invasão e
  crescimento metastático)
• Integrina a5 menos expressa em pacientes com pior
  prognóstico à qt com doxorubicina e ciclofosfamida

27
Proteínas da matriz extracelular e membrana
basalZajchowski et al. Cancer res 61
(13)5168-78, 2001

• KRT5 e 17, ERBB2 e laminina ?2 prognóstico
  sombrio
• Aumento de laminina a3
• Laminina 8 alta taxa de angiogênese
• Aumento de COL1A2 e tenascina maior invasividade
  e pior prognóstico

28
ProteinasesPacheco et al. Clin Exper Met 16 (7)
577-85, 1998

• Ativador de plasminogênio uroquinase (uPA) e
  inibidor de ativador de plasminogênio (PAI-I) têm
  valor prognóstico
• MMP9 aumentador pior prognóstico
• Gelatinase A (MMP2) e B (MMP9) menor sobrevida

29
Resistência a Quimioterapia

• Aumento de GST (família de enzimas glutationa-S
  transferases) resistência a doxorrubicina

30
(No Transcript)
31
Câncer de mama familial

• BCRA1
• BCRA2
• BRCA3
• PTEN
• p53
• ATM

• 17q21
• 13q12
• chr 8
• 10q23
• 17p13
• 11q22

32
Marcadores

• relação inversa com sobrevida de 5 anos
• prognóstico ruim se há linfonodos axilares
• desenvolvimento do tumor e não gravidade

• P53
• c-erb-B
• amplificação do proto-oncogene c-myc

33
S. PEUTZ-JEGHERS
COWDEN
Máculas pigmentadas Gene STK11/LB1

• 1 dos casos
• Lesões hamartosas de boca e pele tumor benigno
  de tireóide e TGI fibroadenoma de mama em 50 e
  adenocarcinoma em 28
• penetrância 50

ATM

• AR degeneração cerebelar imunodeficiência
  hipersensibilidade radiação ionizante
  predisposição a câncer
• Produto gênico - controle celular no reparo do
  DNA
• risco CM para mães de afetados é 3 x maior

LI FRAUMENI
CA de mama, sarcoma e outros Forma de herança AD
34
BRCA1 e BRCA2

• Genes de susceptibilidade
• Reparo, replicação e transcrição do DNA
• Hipermetilação do DNA com redução da expressão de
  BRCA1 ocorre em 11-13 dos câncer esporádicos

35
Tipos de mutações em BRCA1/BRCA2

• Grandes rearranjos (10-25)
• Mutação de ponto/pequenas (90)
• judeus askenazin

Southern blot detecção de mutação de ponto
Breast cancer information care, 1999
36
BCRA1 e BCRA2- domínio BRCTer
Proteína RAD51 e interage com p53
Reparo do DNA
37
BRCA1

• Outubro/1994
• Tamanho 100kb proteína de 1.863 AA
• Mais de 100 mutações
• 28 dos casos sendo 80 ca mama e ovário
• maior índice mitótico e menor diferenciação
• hormônio receptor (-)
• risco de tu contralateral - 64
• risco de ca de ovário - 44
• produz adenoca ductal invasivo e medular (13)
• produto proteína RING finger domain (interação
  proteína/proteína, proteína/DNA)

38
BRCA 2

• Dezembro/1995
• 37 dos casos hereditários
• 15 ca mama e ovário
• risco de tu contralateral 52
• não produz ca medular
• hormônio receptor ()

Surg Clin North Am, 1999
39

• Auto-exame mensal a partir de 18 anos
• Aconselhamento genético
• Exame das mamas a partir de 20 anos (2/ano)
• Mamografia a partir de 25 anos (2/ano)
• Rastreamento anual para ca de ovário a partir de
  30 anos
• Orientação para medidas preventivas (tamoxifeno,
  ooforectomia, mastectomia)
• Exame de mamas em homens
• Rastreamento precoce para ca de próstata

Lynch et al. J Clin Oncol 21 (4) 740-53, 2003
40
Teste preditivo
National Comprehensive Cancer Network http//www.n
ccn.org/physician_gls/f_guidelines.html
Mutação herdada

• História familiar de CM lt 50 anos
• CMlt40anos com ou sem história
• Sexo masculino
• 2 parentes de 1º grau afetados em qualquer idade
• História de ca de ovário

• Judeus askenazin
• Consentimento informado
• Maioridade

41

• A aceitação de um teste genético para uma doença
  de início na vida adulta com finalidade
  preventiva
• A descriminação causada pelo teste de um gene
  deletério

42
Custo

• Judias R 2.388, 00
• Mutação detectda em judias R1.452,00
• Não-judias R11.880,00
• Mutação detectada em não-judias R2.856,00

43
Mastectomia preventiva

• Efeitos (-)
• psicológico
• altera qualidade de vida
• morbidade pela cirurgia

• Efeitos ()
• menor mortalidade
• reduz ansiedade

mastectomia a partir de 25 anos ooforectomia a
partir de 40 anos
penetrância
44
Futuro

• epidemiologia molecular
• mamografia digital
• ac monoclonais
• marcadores tumorais
• drogas anti-blásticas
• drogas inibidoras de fator de crescimento e
  angiogênese
• terapia genética