Ewa Tuszkiewicz-Misztal,

1

• Ewa Tuszkiewicz-Misztal,
• Jacek Postepski
• Wstepny okres mlodzienczego idiopatycznego
  zapalenia stawów
• Lódz 08.10.2009

2
Podzial Mlodzienczego Idiopatycznego Zapalenia
Stawów wg ILAR - Durban 1997

• 1. Postac uogólniona.
• 2. Postac nielicznostawowa
• - Przetrwala (Persistent),
• - Rozszerzajaca (Extended).
• 3. Postac wielostawowa
• - seropozytywna (RF),
• - seroujemna (RF-).
• 4. Luszczycowe zapalenie stawów.
• 5. Zapalenie stawów zwiazane z zapaleniem
• sciegien.
• 6. Inne zapalenia stawów
• - nie spelniaja kryteriów zadnej grupy,
• - spelniaja kryteria wiecej niz jednej
  grupy.

3
Podobienstwa i róznice miedzy RZS i MIZS
Czynnik RZS MIZS
Kryteria klasyfikacyjne Jedna choroba z róznymi manifestacjami Fenotypowo i genetycznie rózne podtypy
Plec kobietygtmezczyzni Kobietygtmezczyzni z wyjatkiem postaci ukladowej
Wiek poczatku choroby Po okresie dojrzewania, szczyt 4 i 5 dekada Wielostawowy poczatek w kazdym wieku , szczyt 1-3 lata, nielicznostawowy kazdy wiek szczyt 1-2 lata, ukladowy kazdy wiek
Wystepuje w rodzinie Wystepuje Bardzo rzadko
Rodzinne wystepowanie innych chorób autoimmunologicznych Wystepuje Wystepuje
Typowe oczne zaburzenia Suchy Keratoconjunctivitis Przewlekle zapalenia naczyniówki
Wystepowanie 10/1000 0.86/1000
4
(No Transcript)
5
Podobienstwa i róznice miedzy RZS i MIZS c.d.
Etniczna dystrybucja Cala populacja EOPA rzadko wystepuje u nie kaukaskiej rasy
Zwiazek z HLA HLA DRB10401, 0404, 0101 u rasy kaukaskiej EOPA HLA-A2, -DR5, -DR8, -DPB10201. (HLA-DR4 zapobiega) Pózne nielicznostawowe HLA-B27, wielostawowe HLA-DR1, -DR4
Krzyzowe epitopy Aminokwasy w pozycji 67-74 w 3 regionie hyperzmiennym Nie opisywano
Zaburzenie wzrastania Rzadko Powszechne
Patofizjologia Th-1 zalezna choroba Th-1 zalezna choroba (nielicznostawowa takze Th2-zalezne)
Autoprzeciwciala IgM RF powszechne IgM RF rzadko
Naturalny przebieg Wiekszosc ma dlugoterminowa niepelnosprawnosc Mniej niz polowa ma przewlekla niepelnosprawnosc

Prahalad and Glass Arthritis Res 2002 4(Suppe 3)
303
6
Róznicowanie zapalen stawów
Róznicowanie MIZS N40 Infekcyjne z. stawów N14 Odczynowe/ poinfekcyjne N160 MIZS vs Infekcyjne z. stawów MIZS vs odczynowe z. stawów
Plec/zenska 57.5 27.3 36.0 0.030 0.014
Wiek w latach Srednia 6.7 (5.2-8.3) 3.2 (0.9-5.7) 5.5 (5.0-6.1) 0.008 NS
Czas trwania objawów w dniach 125 (34-216) 16 (0-33) 11 (5-18) 0.019 lt0.001
Postac choroby Jednostawowa Nielicznostawowa Wielostawowa 66 22 12 100 0 0 84 14 2 0.011 0.092 NS lt0.001 NS 0.090
Zajete stawy Biodro Kolano Lokiec Drobne stawy Inne 4 48 14 25 9 43 29 21 0 7 45 31 16 2 6 0.020 0.011 NS 0.048 NS lt0.001 lt0.001 NS 0.005 NS
7
Róznicowanie zapalen stawów c.d.
ANA pozytywne 12.5 0 0 NS lt0.001
Temperatura ciala 37.1 (37.0-37.2) 38.2 (37.6-38.9) 37.3 (37.2-37.4) lt0.001 NS
CRP 17 (7-30) 42 (14-70) 15 (11-19) 0.012 1.0
OB. 24 (18-31) 37 (26-48) 20 (17-22) NS NS
Leukocytoza 7.9 (7.1-8.6) 12.0 (9.3-14.8) 9.4 (8.9-10) lt0.001 0.022
Neutrofilia 3.7 (3.1-4.2) 5.9 (4.2-7.6) 5.2 (4.8-5.7) 0.027 0.008
Plytki krwi 402 (363-441) 341 (288-393) 340 (325-356) NS 0.02
K. S. Hendeland i inni Annual Scientific Meeting
ACR 2007 Early Prediction of JIA Recent Onset
Childhood Arthritis
8
Kliniczne wykladniki aktywnosci choroby

• Radiologiczne
• Zapalenie przedniego odcinka oka
• Ocena wynikajaca z badania pacjenta
• Subiektywna ocena pacjenta i opiekuna

9
Ocena radiologiczna w MIZSCzy konwencjonalna
radiografia jest przydatna?

• Zmiennosc obrazu w zaleznosci od wieku/okresu
  dojrzewania
• U dzieci kosci nie sa ostatecznie uwapnione
• Dominuje tkanka chrzestna której grubosc zmienia
  sie wraz z dojrzewaniem
• Wczesne zmiany (nadzerki) moga dotyczyc tkanki
  chrzestnej i moga byc nieuwidocznione w
  konwencjonalnym rtg

10
Pomiar dlugosci nadgarstka uzyteczny w
rozpoznawaniu MIZS i niektórych wrodzonych
zespolów wg Poznanskiego i wsp 1978
11
Ocena radiologiczna nadgarstka wg Poznanskiego
i wsp.

• RM w malym stopniu zalezne od uwapnienia,
  dobrze koreluje z innymi wymiarami reki
• Z tego powodu pomiar przydatny tak w MIZS jak
  równiez we wrodzonych zespolach zwlaszcza
  dysplazjach nasadowych

Radiology 1978129661-668
12
Ocena radiologicznej destrukcji wg skali
Poznanskiego (4,5-letnia obserwacja)
srednia
Skala Poznanskiego
wyjsciowe
1 rok
koncowe
S. Magni-Manzoni, Arthritis Rheumatism 2003,
48, 3509-3517
13
WNIOSEK

• Stwierdzenie zmian we wczesnym okresie jest
  prognostyczne dla odleglej destrukcji stawów i
  przyszlej niepelnosprawnosci.

S. Magni-Manzoni, Arthritis Rheumatism 2003,
48, 3509-3517
14
Zmiany w MRI kolan we wczesnym okresie MIZS
V. M. Gylys-Morin, Rheumatology 2009 48 680-685
15

• Zdaniem autorów konwencjonalne badanie
  radiologiczne kolana bylo nieczule,
  niespecyficznei wykazywalo jedynie
  nieodwracalne i zaawansowane zmiany.
• Konwencjonalne badanie radiologiczne jest
  nieprzydatne dla wczesnej fazy choroby.
• Do oceny rtg sluzy skala Petersena lecz autorzy
  wykazali, ze okazala sie ona nieczula do
  wykrywania wczesnej fazy MIZS.

16
MRI jest najczulsza metoda wykrywania zajecia
stawów skroniowo zuchwowych
17
Badanie kliniczne ani usg nie sa w stanie
wykluczyc zapalenia stawów skroniowo zuchwowych.
Badanie MRI powinno byc wykonane u wszystkich
pacjentów z MIZS jezeli rezultat tego badania
moze miec wplyw na decyzje o dalszym leczeniu.
L. M?ller, Rheumatology 2009 48 680-685
18
Próba adaptacji skali Sharp/van der Heijde jako
waznego i wiarygodnego narzedzia do oceny
postepu radiologicznego w MIZS
W badaniu wzielo udzial 177 pacjentów
konwencjonalne radiogramy byly wykonywane w
O,1,3,5,7,10 roku choroby.
Ravelli A. et all. Arthritis and Rheumatism
2007 563087-3095
19
Modyfikacja polegala na dodaniu 5 nowych
obszarów podlegajacych ocenie -podstawy II,
III, IV, kosci sródrecza -kosci haczykowatej
-kosci glówkowatej
Ravelli A et all. Arthritis and Rheumatism
2007 563087-3095
20
Zapalenie blony naczyniowej - uveitis

• Metaanaliza oparta na 21 seryjnych badaniach w
  latach 1980-2004.
• Czestosc wystepowania 1,4 25 pacjentów.
• Najczesciej u pacjentów z postacia
  nielicznostawowa MIZS, zwlaszcza przy obecnosci
  przeciwcial ANA.
• W tym badaniu 8,3 pacjentów mialo zapalenie
  blony naczyniowej oka
• MIZS postac nielicznostawowa 12,4
• MIZS postac wielostawowa 4,3
• MIZS postac ukladowa 1,8

Carvounis P.E. Graefes Arch. Clin. Exp.
Ophthamol, 2006, 3, 281-290
21

• Powiklania, które moga wystapic w trakcie
  zapalenia blony naczyniowej oka
• Jaskra wtórna 11 - 30
• Zacma 10 - 84
• Dystrofia pasmowata rogówki 70
• Ciezkie uszkodzenie wzroku 38
• Calkowita slepota 16
• Wzrasta liczba przypadków krótkowzrocznosci,
  suchego zapalenia rogówki, samoistnych krwotoków
  komory przedniej oka.

Carvounis P.E. Graefes Arch. Clin. Exp.
Ophthamol, 2006, 3, 281-290
22
Czestosc wystepowania zapalenie blony naczyniowej
oka w pierwszych 4 latach choroby

• U dzieci z MIZS postac nielicznostawowa 13,3
• U dzieci z MIZS postac wielostawowa 5,1
• U dzieci z MIZS ogólem 11,4

Pediatrics 1992, 295-296
23
Rodzaje znanych biomarkerów

• Genetyczne
• Immunologiczne
• Zapalenia
• Molekularne / biochemiczne

24

• Znajomosc markerów genetycznych moze byc
  przydatna w przewidywaniu ryzyka wystapienia
  danej jednostki chorobowej, ciezkosci jej
  przebiegu oraz rokowania.

25
Zwiazek miedzy podtypami mizs a róznymi allelami
HLA
Fenotyp Allele zwiazane z podatnoscia Allele ochronne
Nielicznostawowy A2, DRB101, DRB108, DRB111, DRB113, DPB102, DQA104, DQB104 DRB104, DRB107, DQA103
Wielostawowy RF DRB104, DQA103, DQB103 DQA102
Wielostawowy RF- A2, DRB108, DQA104, DPB103
Luszczycowy DRB101, DQA10101 DRB104, DQA103
Z zajeciem przyczepów sciegien B27, DRB101, DQA10101, DQB105
Uogólniony DRB104, DRB111, DQA105
S. Prahalad , Pediatric Rheumatology 2008, 1-16
26

• Stwierdzono wplyw polimorfizmu genów nie
  zwiazanych z ukladem HLA, a kodujacych m.in.
  cytokiny, receptory komórkowe limfocytów,
  czasteczki kostymulujace i bialka sygnalowe
  indukujace lub hamujace reakcje immunologiczne
  wplywajace na podatnosc na choroby o podlozu
  autoimmunologicznym.

27
Przyklady genów zwiazanych z wieloma chorobami
autoimmunologicznymi
Gen Zwiazek z choroba autoimmunologiczna
CLA4 RA, AITD, SLE, TIDM, MS, Celiac disease, autoimmune hepatits
PTPN22 RA SLE, TIDM, JIA Vitiligo, Wegeners, AITD
PDCD1 SLE, RA, TIDM
TNFa RA, JIA Crohns disease
SLC11A1 Crohns, JIA, RA, TIDM
IL-6 JIA, TIDM, SLE
IL- 1A JIA, RA
MIF Alopecia areata, JIA, RA, Ulcerative colitis
STAT4 RA, SLE
IL-2RA TIDM, RA, JIA
CCR5 JIA, RA, MS, TIDM
IL23R Crohns diseases, Psoriasis, spondyloarthropathy
S. Prahalad , Pediatric Rheumatology 2008, 1-16
28
Cytokiny

• Polimorfizm genu kodujacego TNF-a i jego
  receptora wczesny poczatek nielicznostawo-wego
  MIZS.
• SNP w pozycji 857 postac systemowa.
• Polimorfizm genu kodujacego IL6 postac
  systemowa (polimorfizm G/C w pozycji 174).
• Polimorfizm genu kodujacego IL-1 RN VNTR
  koreluje ze zwiekszeniem w krwi IL-1 alfa, IL-6
  TNF- a.

29

• IL-10, mikrosatelitarny jak i typu SNP
  polimorfizm (pozycje 1082G-A, 819 C-T i 592 C-A)
  ma zwiazek z MIZS o poczatku nielicznostawo-wym
  typu rozszerzajacego a wykluczono powiazanie z
  typem przetrwalym.
• Genotypowano ponadto rodziców dzieci chorych na
  MIZS. Stwierdzono wiekszosc genotypu ATA u
  rodziców dzieci z postacia rozszerzajaca.
• Polimorfizm SNP w promotorze regionu IL1A,
  dotyczylo dzieci, u których w bardzo mlodym wieku
  wystepowal MIZS o typie nielicznostawo-wym .
  Jeden z receptorów IL1 zwiazany jest z postacia
  systemowa.

30

• IL2RA/CD25, - gen dla receptora alfa IL2.
  Polimorfizm SNPrs2104286 genu IL2RA/CD25
  znamiennie zwiazany jest z MIZS najsilniej
  zwiazany z postacia nielicznostawowa oraz z
  pacjentami u których stwierdzono przeciwciala
  ANA.

31
Polimorfizm genu czynnika hamujacego migracje
makrofagów (MIF)

• Polimorfizm pojedynczego nukleotydu G173C w
  rejonie genu dla MIF laczy sie z wystepowa-niem
  MIZS i zapowiada ciezki przebieg choroby.
• W postaci nielicznostawowej moze wystapic zla
  odpowiedz na leczenie dostawowe
  glikokortykosterydami.

32
Polimorfizm genu PTPN22

• Gen koduje limfoidalna fosfataze tyrozynowa.
  Polimorfizm SNP genu PTPN22 typu 1858C-T zaklóca
  interakcje enzymów, sprzyja pobudzeniu limfocytów
  T.
• Polimorfizm laczy sie z wieloma chorobami
  autoimmunologicznymi m.in. MIZS.
• Potwierdza to hipoteze o wspólnym tle genetycznym
  chorób autoimmunologicznych.

33
Osteopontyna

• Ufosforylowana kwasna glikoproteina.
• Jest wielofunkcyjnym bialkiem wystepujacym w
  plynach pozakomórkowych macierzy kostnej.
• W duzych stezeniach stwierdzana jest w miejscach
  objetych zapaleniem lub nowotworzeniem.

34
Osteopontyna wielofunkcyjne bialko
35

• Badania autorów sugeruja, ze polimorfizm genu
  osteopontyny jest zwiazany z przebiegiem MIZS o
  typie nielicznostawowym i moze stanowic marker
  dla tej postaci choroby.
• Moze byc uzyty jako genetyczny marker ryzyka
  ciezszego przebiegu choroby.
• Moze ulatwic wczesne rozpoczecie leczenia (119
  pacjentów)

R. Marciano, Anneles Rheumatology Dis. 2006,
662-665
36
RANTES chemokina CC (CCL5)

• Poziom RANTES w surowicy krwi jest czulszym
  wskaznikiem aktywnosci choroby niz konwencjonalne
  wskazniki.
• Istnieje odwrotna korelacja miedzy poziomem
  RANTES z dlugoscia remisji.
• Jest chemoatraktantem dla jednojadrzastych
  leukocytów naplywajacych do stawów z procesem
  zapalnym.

Tsung Chieh Yao ARTHRITIS RHEUMATISM 2009 ,
60, 1173-1178
37
RANTES chemokina CC (CCL5)

• 2 polimorfizmy RANTES (-28 C/G i -403 G/A)
  zwiekszaja aktywnosc promotora i ekspresje
  RANTES.
• Polimorfizm -28 G/G homozygota znamiennie
  czesciej wystepowal u pacjentów z MIZS niz w
  kontroli.
• Czestosc wystepowania nosicieli RANTES -28 G u
  pacjentów z krótkotrwala remisja byla
  statystycznie istotnie wieksza.
• Wskaznik krótkotrwalej klinicznej odpowiedzi na
  glikokortykosterydy dostawowe.

38
RANTES
RANTES 28 genotyp Czas klinicznej remisji byl
statystycznie znamiennie krótszy u pacjentów
noszacych allel RANTES -28 G
107 pacjentów
Tsung Chieh Yao ARTHRITIS RHEUMATISM 2009 ,
60, 1173-1178
39
Przeciwciala anty CCP w MIZS

• Czestosc wystepowania od 1,8 (109
  pac.) pacjentów do 41,7 (96 pac.)
• Najwieksze badanie KasapÇopur i
  wspólpracownicy 122 dzieci, 1,6

40
Porównanie obecnosci izotypów anty CCP u dzieci
z MIZS z obecnoscia nadzerek i bez nadzerek
Pacjenci z nadzerkami Pacjenci bez nadzerek P
IgM RF polyartritis
IgA anti CCP ab (U) 45.7 (19.9) 73.9 (68.9) 0.012
IgG anti CCP ab (U) 122.2 (118.9) 160.5 (158.8) 0.257
IgM anti CCP ab (U) 58.6 (27.0) 46.1 (35.7) 0.613
IgM RF polyartritis
IgA anti CCP ab (U) 60.1 (72.4) 68.4 (96.2) 0.975
IgG anti CCP ab (U) 85.2 (183.2) 17.2 (75.3) 0.013
IgM anti CCP ab (U) 50.9 (33.5) 75.9 (90.7) 0.578
Postac ukladowa
IgA anti CCP ab (U) 107.4 (136.7) 45.7 (41.3) 0.031
IgG anti CCP ab (U) 86.9 (189.8) 4.6 (7.7) 0.003
IgM anti CCP ab (U) 137.1 (214.0) 47.2 (16.9) 0.004
R. H. Syed i inni, Ann. Rheum. Dis. 2008, 1050
41
SURVIVIN
Bialko z rodziny Inhibitorów apoptozy. Blokuje
apoptoze poprzez wiazanie do aktywowanych
kaspaz. Sygnal apoptotyczny blokuje zarówno na
drodze blokady sciezki zewnatrzpochodnej
zaleznej od receptorów smierci jak i sciezki
wewnatrzpochodnej zaleznej od mitochondriów.
http//www.imgenex.com/company.php
42
SURVIVIN
Stezenie pozakomórkowego SURVIVIN u dzieci z
róznymi postaciami mizs
L. Galeoti Circulaiting survivin indicates severe
course of juvenile idiopathic arthritis Clinical
and Experimental Rheumatology 2008 26 373-378
43

• Stwierdzono znamiennie wyzsze stezenie
  survivinu u
• pacjentów z MIZS w porównaniu do grupy
  kontrolnej.
• Stezenie survivinu stanowi biologiczny
  marker
• aktywnego procesu zapalnego w stawach.
• Survivin moze byc pomocny w odróznieniu
  pacjentów z MIZS, u których wystepuje ryzyko
  duzej progresji choroby.
• Wysoki poziom wystepuje w postaci wielostawowej
  MIZS z dlugotrwalym i ciezkim przebiegiem.

44
Cartilage Oligomeric Matrix Protein - COMP
COMP - bialko o masie czasteczkowej 524 kDa
zbudowane z pieciu identycznych podjednostek.
Wystepuje w chrzastce oraz sciegnach
wiezadlach, blonie maziowej oraz
lakotkach. Uznawane jest za wskaznik zapalenia
blony maziowej i aktywnosci przemiany chrzastki
45
Podwyzszony poziom COMP u doroslych z RZS
towarzyszy aktywnej fazie zapalenia , nie
stwierdzono tego zjawiska u dzieci. Dorosli maja
juz pozarastane chrzastki przynasadowe i wzrost
poziomu wynika z destrukcji chrzastki. U dzieci
podwyzszony poziom COMP moze w wiekszej mierze
byc odbiciem trwajacego wzrostu. W systemowej
postaci MIZS stwierdza sie nizsze stezenie COMP
co jest odbiciem tak zaburzen wzrastania jak i
aktywnej fazy choroby.
46
POZIOM COMP W ZALEZNOSCI OD WIEKU
T. Urakami Clinicla Significance of Decreased
Serum Concentration of Cartilage Oligomeric
Matrix Protein in Systemic Juvenile Idiopathic
Arthritis. The Journal of Rheumatology 2006
335 996-1000
47
Poziom COMP w zaleznosci od typu MIZS
Stosunek poziomu COMP/CRP
T. Urakami Clinicla Significance of Decreased
Serum Concentration of Cartilage Oligomeric
Matrix Protein in Systemic Juvenile Idiopathic
Arthritis. The Journal of Rheumatology 2006
335 996-1000
48
Porównanie pacjentów u których stwierdzano
nadzerki z tymi u których ich nie bylo
49
Porównanie pacjentów z i bez zwezenia szpary
stawowej
50
PROGNOZOWANIE PRZEBIEGU MIZS

• Niekorzystne czynniki
• wczesne zajecie stawu biodrowego i nadgarstka
• wczesne zajecie drobnych stawów rak i stóp
• obecnosc czynnika reumatoidalnego (RF ew. anty
  CCP)
• wczesne pojawienie sie nadzerek w stawach
• guzki podskórne (reumatoidalne)
• nieprzerwyany dlugi okres aktywnosci choroby (OB,
  CRP)
• Wysoki poziom cytokin (TNF-a, IL-1, IL-6)
  wskazujaca rozwijania sie zmian destrukcyjnych
• w postaci nielicznostawowej
• Obecnosc przeciwcial ANA (najmlodsza grupa
  wiekowa)
• Symetryczne zajecie stawów i utrzymujacy sie
  wysoki OB
• W postaci ukladowej
• Utrzymujacy sie wysoki poziom plytek krwi powyzej
  6 miesiecy
• Plec meska
• Utrzymujace sie dlugo pozastawowe objawy
• Duzo objawów wyjsciowych