Qu

1
Quest ce que la LMC ?Comment la diagnostiquer?
François-Xavier MahonBordeaux France

• Improving the outcomes for patients with CML
  globally

2
La Leucémie myéloïde chronique est une maladie
modèle
3
La LMC est un modèle
1960 Chromosome Philadelphie
1970 t(922) (q34q11) 1980 Gène
BCR-ABL 1990 BCR-ABL responsable de la
LMC 2000 Traitement spécifique des cellules
leucémiques par ITK 2010 On prononce le
mot de guérison

4
Diagnostic de LMC

• Clinique
• Splénomégalie
• Biologique
• NFS hyperleucocytose à PN avec myélémie
• Mise en évidence du Chromosome Ph et ou de son
  équivalent moléculaire

5
Diagnostic de LMC

• Cytologie
• - hyperplasie de la lignée granuleuse
• - de blastes (PC)
• Caryotype
• - Chromosome Philadelphie
• - Pas d anomalies Chr additionnelles
• ? confirme le diagnostic et la phase de la maladie

Myélogramme par ponction sternale avec caryotype
6
Score de Sokal
Age, Rate, Plaquettes, blastes, Hte Cest
probablement le score le plus robuste
7
Autres scores Européens

• Score de Hasford
• EUTOS score
• Taille de la rate
• Le taux de Basophiles
• Bas risques PFS 5 ans 90
• Hauts risques PFS 5 ans 82

8
CGP57148 STI571 imatinib Glivec or
Gleevec(Phénylaminopyrimidine)
N-methylpiperazine
benzamide group
Flag methyl
Phenylamino-pyrimidine
9
une clef dans une serrure
Structure tridimensionnelle de la kinase dABL
dans sa configuration active associée au STI571.
Schindler T et al., Science 2000 289
1938-1942
10
Le marqueur moléculaire BCR-ABL
Amplification
Quantitative
11
Niveaux de réponse
12
(No Transcript)
13
Rémissions moléculaires définitions

• Rémission moléculaire complète
• BCR-ABL/ABL indétectable ou inférieur au seuil de
  détecton
• Rémission moléculaire majeure
• Elle est par définition évaluée à un an
• BCR-ABL/ABL diminué de 3 logarithmes
  cest-à-dire 1000 fois moins quau diagnostic

14
La résistance et les inhibiteurs de deuxième
génération (ITK2) François-Xavier
MahonBordeaux France

• Improving the outcomes for patients with CML
  globally

15
Facteurs de variabilité de la réponse aux ITK
1. Dose
Transporteurs
2. Absorption
observance
Autres médicaments
3. Metabolisme CYP3A4
4. Distribution liaison aux protéines
5. Tumeur accessibilité, mutations
6. Elimination
16
Les mécanismes de résistance
P
P
BCR
1 La cible
BCR
ABL
P
P
SH2
ABL
SH3
Domaine kinase
ATP
IMATINIB
P
P
2 Le médicament
P
STAT-5
3 La cellule
CRKL
P
CBL
GBR2
PI3 Kinase
17
The revised European leukemia Net (ELN)
recommendations
Baccarani et al. JCO 2009
18
Les inhibiteurs de tyrosine kinase de deuxième
génération
19
Nilotinib ou Dasatinib versus Imatinib pour les
patients LMC nouvellement diagnostiqués
Saglio G, et al. N Engl J Med. 20103622251-2259.
Kantarjian H et al.. N Engl J Med.
20103622251-2259.
20
Comment évolue la LMC ?Comment traiter les
patients en phase avancée? François-Xavier
MahonBordeaux France

• Improving the outcomes for patients with CML
  globally

21
Evolution multiphasique
Transformation
Accélération
Chronique
22
Protocoles des phases blastiques

• AFR01, protocole des transformations blastiques
• Daunorubicine 30 mg/m² J1 à J3
• Aracytine 100 mg/m² J1 à J7
• Imatinib 600 mg/j
• Réponse hématologique dans 60 des cas

The addition of daunorubicin to imatinib mesylate
in combination with cytarabine improves the
response rate and the survival of patients with
myeloid blast crisis chronic myelogenous leukemia
(AFR01 study). Deau B et al. Leuk Res.
2011,35777-82.
23
Allogreffe ?

• Typage HLA si fratrie
• Scores (Sokal/Gratwohl)
• Allogreffe demblée envisageable si la maladie
  est à un stade avancé
• MUD non recommandé
• Il ne semble pas que les ITK est un impact sur la
  greffe

24
Point de vue pratique, maladies associées, espoir
pour le futurFrançois-Xavier MahonBordeaux
France

• Improving the outcomes for patients with CML
  globally

25
Particularités de la prise en charge avec des
maladies associées

• Sida
• Tuberculose
• La drépanocytose

Difficultés de calculer le Score de Sokal
26
Peut-on interrompre le traitement ?
Si on arrête le traitement par Imatinib même chez
les patients en rémission moléculaire complète la
maladie réapparait
Cortes J, OBrien S, Kantarjian H Discontinuation
of imatinib therapy after achieving a molecular
response.Blood.104 2204-5. 2004   Mauro MJ,
Druker BJ, Maziarz RT. Divergent clinical outcome
in two CML patients who discontinued imatinib
therapy after achieving a molecular remission.
Leuk Res. 200428 Suppl 1 S71-S73.   Merante S,
Orlandi E, Bernasconi P, Calatroni S, Boni M,
Lazzarino M. Outcome of four patients with
chronic myeloid leukemia after imatinib mesylate
discontinuation. Haematologica. 2005 90
979-981.
Il faut tenir compte du temps
Michor F et al. Nature 2005, 4351267
27
Le taux de réponse moléculaire augmente avec le
temps

• La RMM et la profondeur de la réponse augmentent
  avec le temps

BCR-ABL (Echelle Internationale)
Points analyse échantillons (mois)
IRIS 7 year update
28
Définition de la réponse moléculaire complète
RMC pendant au moins 2 ans avec un traitement
sous Imatinib critère darrêt de lImatinib
0
29
Essai multicentrique évaluant la persistance de
la rémission moléculaire complète après arrêt de
limatinib dans la leucémie myéloïde chronique
(étude STIM)
The Lancet oncology, 201011(11) 1029-1035.
30
Etude STIM survie sans rechute moléculaire n
100
A M12, la probabilité dêtre en RMC est de 43
(95 CI 33-53)
31
conclusion

• Il y a 10 ans imatinib révolutionnait la LMC
• Aujourdhui nilotinib et ou dasatinib gt
  imatininb
• Linterféron a encore des indications
• Dasatinib, Nilotinib, Ponatinib peuvent être plus
  réservés aux échapements, à la résistance
• la RMC deviendra le prochain objectif
  moléculaire dans les essais de demain
• Et dans 10 ans? arrêt du traitement / Guérison
  chez plus de pts?