AR y tratamientos biologicos

1
AR y tratamientos biologicos

• Prof. Dr. Juan Jose Scali
• Jefe Unidad de Reumatologia ,Autoinmunidad y
  Osteologia
• Hospital Durand, Buenos Aires, Argentina
• Director Curso Sup. De Especialistas en
  Reumatologia- Sede Durand, SAR-UBA
  Facultad de Medicina
• Ex-Presidente del Colegio Iberoamericano de
  Reumatologia y de ARCBA(Asoc Reumatologia de la
  Ciudad de Bs As)
• Miembro Titular del Tribunal de Honor de la AMA y
• Miembro Vitalicio del Consejo Superior de la
  S.A.Me.Reg De AMA

2
Artritis Reumatoidea

• Enfermedad sistémica inflamatoria crónica que
  afecta principalmente las articulaciones
  sinoviales ? Riesgo de destrucción articular e
  incapacidad funcional
• Además de artritis inflamatoria, existe en
  ciertos casos también enfermedad extra-articular
  nódulos subcutaneos, afección pulmonar,
  vasculitis, etc

3
Artritis Reumatoidea- Patología

• Inflamación sinovial
• Infiltración celular
• Angiogénesis

4
Tanto el linfocito T como las células B
participan en el proceso inflamatorio de la
artritis reumatoidea
5
(No Transcript)
6
(No Transcript)
7
(No Transcript)
8
AR - Epidemiología

• Prevalencia 0,5 al 1 de la población 165
  millones de pacientes a nivel global
• Prevalencia puede ser tan alta como del 7 y tan
  baja como un 0 dependiendo del grupo étnico
• 7 in ciertos grupos indígenas americanos
• Basicamente 0 en el Asia y sur del Africa
• Edad 25 a 50 anos
• La proporción (ratio) de mujerhombre es
  aproximadamente 31
• La incidencia anual 14,3 casos x 100,000 en
  hombres, y 35,9 casos x 100,000 en las mujeres

Silman AJ, Pearson JE. Arthritis Res.
20024(suppl 3)S265S272 CDC National Center
for Chronic Disease Prevention and Health
Promotion. Available at http//cdc.gov/nccdphp/aa
g/aag_arthritis.htm Gabriel SE. Rheum Dis Clin
North Am. 200127269281 Lawrence R, et al.
Arthritis Rheum. 199841778799
9
El Espectro Clínico de la AR
10
Progresión Clínica en la AR
Severidad (unidades arbitrarias)
0
5
10
15
20
25
30
Duración de la Enfermedad (en anos)
Adaptado de Kirwan JR. J Rheumatol.
200128881886.
11
(No Transcript)
12
Criterios Diagnosticos ACR revisados para la
clasificacion de AR

1. Rigidez matinal de al menos una hora
2. Artritis al menos en 3 areas con inflamacion o
   liquido
3. Artritis en articulaciones de manos (al menos un
   area inflamada en muñeca, MCF o IFP
4. Compromiso simetrico inflamatorio
5. Nodulos subcutaneos
6. Cambios Radiograficos tipicos de AR
7. Factor Reumatoideo positivo

Sensibilidad91 / especificidad 89
13
Los Desafíos Clínicos en la AR

• Un diagnóstico clínico de AR (fase temprana) no
  es necesariamente fácil incluso para nosotros los
  reumatólogos. Por ejemplo, la gota poliarticular
  crónica puede simular una AR, y a veces una
  osteoartritis (OA) severa presente puede
  enmascarar una AR que quiere comenzar a
  manifestarse
• Diagnóstico diferencial en una artritis
  inflamatoria temprana ? descartar la hepatitis C
  y también otras afecciones virales como el
  Parvovirus B19

Tyma TA, Parris GR, Gonzalez EB, Hudson T, Miller
SB, Agudelo CA. Symmetric erosive RA-like hand
involvement in gout. Arthritis Rheumatism 35
S76, 1992. Silman AJ, Pearson JE. Arthritis Res.
20024(suppl 3)S265S272 El-Gabalawy HD, Lipsky
PE.Arthritis Res. 20024(suppl 3)S297S301.
14
Anti-CCP Anticuerpos contra el péptido cíclico
citrulinado
15
Historia del anti-CCP
16
Factor Anti-Perinuclear

• Descripto inicialmente como un marcador de la AR
  en 1964 pero no utilizado en forma
  general sino hasta recientemente debido a
  problemas técnicos de laboratorio
• Dirigido a los constituyentes de los granulos de
  keratohialina
• Detectado por inmunofluorescencia indirecta
  usando epitelio bucal
• Reconoce la proteina epidérmica filament
  aggregating protein o filagrina (filaggrin)
• Especifico para la AR en un 73-99

17
Anticuerpos anti-keratina ( AKA)

• Descrito inicialmente en 1979, en la keratina de
  células esofágicas senescentes
• AKA o AAK posee mayor especificidad en la AR que
  el mismo factor reumatoideo
• Es un marcador útil para distinguir la AR de la
  artritis por el virus de la hepatitis C (J
  Rheumatol 2000 Mar27(3)610-2 )
• En 1998 se descubrió que estos anticuerpos AKA
  usan de blanco (target) a las proteínas
  citrulinadas

18
Anti-CCP, citrulinas, etc. Conceptos Básicos

• La citrulina es un aminoácido no esencial, y se
  origina por la deaminación de los residuos de
  arginina en varias proteínas por la acción de la
  enzima peptidylarginine deiminase o PAD (en
  Inglés)
• Existen varios isotipos de esta enzima la PAD 2
  y la PAD 4 se encuentran en forma abundante en el
  tejido sinovial
• De nuevo, el blanco (target) de los anticuerpos
  del anti-CCP son los aminoácidos en la filagrina
• Los péptidos citrulinados encajan mejor en el
  receptor o hueco para antígeno de la molécula
  HLA DR4 (DRB10401 o 0404) en comparación con
  los péptidos que contienen solamente arginina
•   

19
Conceptos Básicos (continuación)

• El test ELISA de primera generación para el
  anti-CCP (CCP1), utilizaba varios epitopos de
  filagrina
• Actualmente, los análisis de segunda generación
  para detectar el anti-CCP (CCP2) están
  ampliamente disponibles en el mercado
• Es importante recalcar que todos nosotros
  normalmente poseemos la filagrina y proteínas
  citrulinadas relacionadas incluyendo el tejido
  sinovial. Lo anormal es el producir anticuerpos
  dirigidos a estas proteínas ? en la AR

20
Anti-CCP Predice el desarrollo de AR

• A prospective cohort study
• Using the CCP2 assay, after 3 years of follow-up,
  progression was seen in undifferentiated
  polyarthritis to RA in 93 of anti-CCP positive
  patients but only in 25 of anti-CCP negative
  patients
• 23rd European Workshop for Rheumatology
  Research Marseille, France. 27 February 2 March
  2003

21
Marcador de Enfermedad erosiva

• Pts con anti-CCP habian desarrollado
  significantemente daño radiologico luego de 6
  años de seguimiento
• Pts Anti-CCP positivo desarrollaron
  significativamente daño radiologico mas severo
  que los pts con anti-CCP negativo
• Arthritis Rheumatism, 26 Mar 2001

22
Resumen Factores Pronosticos para daño
radiologico en AR temprana
ESR elevada o PCR Presencia y titulo de FR y
anti.CCP Presencia de alelo HLA-DRB104 Erosiones
tempranas en el comienzo de enfermedad
Los Modelos predictivos de evolucion de la AR
Temprana aun no han sido validados
23
AR Sobre el Tratamiento
24
Alterando el curso natural de la AR
25
Erosiones Articulares Ocurren tempranamente en AR
30

• Hasta 93 de pts con? 2 años con AR podrian
  tener anormalidades radiograficas .
• La tasa de progresion es significativamente mas
  rapida en el 1er año que en el 2do y 3er ano
• Cambios Radiograficos en los pies son importantes
  indicadores de progresion en AR.

20
of Joints Affected
MTP Total Hand
10
0
0
1
2
3
Year
van der Heijde DM et al. J Rheumatol.
19952217921796 Fuchs HA et al. J Rheumatol.
198916585591 McQueen FM, et al. Ann Rheum
Dis. 199857350356.
26
COBRA Trial Intervencion temprana con
beneficiosLong-Term
60
SSZ alone
45
Median Sharp Score
COBRA
30
P lt 0.03
15
0
Years of Follow-up
COBRA Prednisolone (initially 60 mg/d, tapered
in 6 weekly steps to 7.5 mg/d) methotrexate 7.5
mg/wk x 40 wks sulfasalazine 2 g/d. SSZ
Sulfasalazine 2 g/d. Landewé RBM, et al.
Arthritis Rheum. 200246347356.
27
Eficacia de terapia Triple en AR
P 0.002
P 0.05
90
80
78
P 0.005
70
60
60
50
55
Response
49
40
40
30
29
26
20
18
10
16
0
ACR-20
ACR-50
ACR-70
ODell JR, et al. Arthritis Rheum.
20024611641170.
28
TICORA Trial Respuesta a 18 meses
response to treatment intensive group (n55), n () routine group (n55), n ()
EULAR good response 45 (82) 24 (44)
EULAR remission 36 (65) 9 (16)
ACR20 response 50 (91) 35 (64)
ACR50 response 46 (84) 22 (40)
ACR70 response 39 (71) 10 (18)
DASlt2.4 and fall of 1.2 from baseline DASlt1.6
Grigor C et al. Lancet 2004 364263-269
29
Daño Radiologico en AR Temprana (Larsen Scores)
Periodo de tiempo Combinacio Inicial de DMARDs Initial DMARD Monoterpia Plt
Basal 0 2 0.05
2 a 4 12 0.005
5 a 11 24 0.001
Korpela M et al. Arthritis Rheum 2004 50
2072-2084
30
Rx de la AR Una Intervención Agresiva y
Temprana Hace Diferencia!

• Mensaje combinación de varios agentes desde el
  comienzo
• Metotrexato (MTX)
• Hidroxicloroquina (HCQ) (Plaquenil)
• Sulfasalazina (SSZ) (Azulfidine)
• Las mejores combinaciones MTX HCQ, or SSZ
  HCQ
• ? Evitar MTX SSZ juntos porque la SSZ es una
  inhibidora potente del transportador reducido del
  folato eficacia del MTX ?, con un ? de
  deficiencia del folato
• Jansen G, et al. Arthritis Rheumatism 2004 50
  2130-2139

31
Resonancia Magnética (MRI) versus Radiografías

• Las imágenes por resonancia magnética (MRI)
  detectan erosiones articulares mucho mas temprano
  que las radiografías tradicionales

32
RNM detecta mas erosiones en muneca que los RX
Un incremento significante en el score de erosion
a la RNM (Plt.001) y el score total de RNM
(P.02) se observo desde la linea basal en
adelante a pesar del descenso en medidas
clinicas de inflamacion (VES, PCR y conteo
articulaciones inflamadas). 10 de 12 pts con
erosiones radiologicas tienen erosiones a las
RNM basales y la totalidad de 12 tenian
erosiones al 12 meses
33
La RNM es el metodo mas sensible de imagenes para
detectar erosiones en la mano, pero
34
Comparando RADIOLOGIA con RNM
35
(No Transcript)
36
(No Transcript)
37
(No Transcript)
38
(No Transcript)
39
Modificadores BiológicosInhibidores del Factor
de Necrosis Tumoral (TNF Blockers)
40
Modificadores Biológicos

• ? Anakinra (Kineret) anti-IL1
• ? Etanercept (Enbrel)
• ? Infliximab (Remicade)
• Adalimumab (Humira) anti-TNF
• Certolizumab (CIMZIA)
• Golimumab (Simponi)
• Tocilizumab (Actemra) anti IL-6
• Abatacept (Orencia) CTLA4Ig
• Rituximab (Mab Thera) anti-CD20

41
Varios Estudios Clínicos con los Bloqueadores
FNT ERA, ATTRACT, PREMIER, RADIUS, ARMADA,
TEMPO, ASPIRE, ReAct, BeSt - Conclusiones

• Los agents biológicos, en combinación con
  el MTX u otros modificadores tradicionales
  (DMARDs), o como monoterapia
• Mejoran los signos y síntomas del paciente con AR
  
• Retardan la progresión radiológica de destrucción
  articular
• Mejoran la capacidad funcional y calidad de vida
• La monoterapia con los bloqueadores del FNT es
  claramente superior a la monoterapia con MTX en
  materia de retardar, prevenir o curar dano
  estructural articular
• ? Los mejores resultados combinación(es) de
  bloqueadores del FNT con MTX u otro modificador
  (DMARD) similar!
• Highlights of the 2004 ACR Meeting
  http//www.medscape.com/viewprogram/3727_pnt

42
Etanercept MTX ACR Response Rates at 24 Weeks
Etanercept 25 mg MTX Placebo MTX
P ? 0.001 P ? 0.05 Weinblatt ME, et al. N Engl
J Med 1999 340 253259
43
Adalimumab MTX (Study 019) ACR Response
Rates Over Time
70


60
50
40
ACR-20 Response Rate ( of Patients)
30
20
10
0
0
2
4
8
12
16
20
24
32
40
48
52
Week
P ? 0.01 at weeks 24 and 52 HUMIRA (adalimumab)
package insert. Abbott Park, IL Abbott
Laboratories 2002
44
TEMPO
DAS Remissionat 52 Weeks
Patients ()
DAS lt 1.6. P lt 0.0001 combination vs MTX or
etanercept monotherapy. Klareskog L, et al.
Lancet. 2004363675-681. Data on file. Amgen
Inc., Thousand Oaks, Calif. Wyeth
Pharmaceuticals, Philadelphia, Pa.
45
Changes in Modified Total Sharp Scores in Study
III
Median Change From Baseline
1.0
0.5
Placebo MTX HUMIRA 40 mg EOW MTX
0.0
0.0
3.0
2.7
2.5
2.0
1.3
Mean Change From Baseline
1.5
1.0
0.3
0.5
0.1
0.0
Week 0
Week 24
Week 52
P ? 0.001 vs placebo
46
Mean Changes From Baseline in Erosion Scores and
Joint Space Narrowing in Study III
HUMIRA 40 mg EOW MTX Placebo MTX
Joint Space Narrowing Scores
Erosion Scores
1.8
1.2
1.6
1.0
1.6
1.0
1.4
0.8
1.2
1.0
0.6
0.5
0.8
0.7
0.4
0.6
0.0
0.2
0.1
0.4
0.2
0.1
0.2
0.0
0.0
Week 24
Week 52
Week 24
Week 52
P ? 0.05 vs placebo P ? 0.01 vs placebo
P ? 0.001 vs placebo. Based on median values.
47
BeST DAS Remission
De Vries-Bouwstra JK, et al. ACR 67th Annual
Meeting, 2003 abstract LB18.. de Vries, et
al. Arthritis Rheum. In press.
48
Infliximab MTX (ATTRACT)) Changes in Total
Sharp Scores
14
12.6
12
10
8
7
Mean Change From Baseline
6
4.8
4
P lt 0.001
P lt 0.001
P lt 0.001
P lt 0.001
1.6
2
1.3
1.1
1
1
1
0.6
0.2
0
-0.3
-0.4
-0.5
-0.7
-2
n 66 64 50 72 71 68 76 71 66 78 77 69 69 66 66
3 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 10
mg/kg q8w q4w q8w q4w
MTX Alone
MTX Infliximab
P values are vs MTX alone Lipsky PE, et al.
Arthritis Rheum 2000 43(suppl)S269
49
Analisis Subset Post Hoc la Combinacion Inhibe
la Erosion a pesar de la falta de mejoria clinica
ASPIRE






ACR20Responders
ACR20Nonresponders
DASResponders
DASNonresponders
Los Pts tratados con infliximab MTX mostraron
menor progresion radiografica vs pts con MTX solo
en semana 54 a pesar de falta de mejoria clinica
(ACR20 DAS28)
Plt0.01, P0.01. Smolen J. EULAR, 2004
abstract FRI0041.
50
Consideraciones de Seguridad con DMARDs
Biologicos Efectos Colaterales Indeseables

• Infecciones severas
• Infecciones oportunísticas TBC
• Neoplasia
• Esclerosis multiple y afecciones similares
• Anormalidades hematológicas
• Reacciones por la infusión endovenosa
• Insuficiencia cardiaca congestiva
• Autoanticuerpos y lupus

51
Infliximab Postmarketing Reportes de
Tuberculosis
Agosto de 2002

• 277 casos de TBC activa
• Toodos los casos estaban dentro de 6 meses de
  gtratamiento
• United States 86 casos
• 55 casos en pacientes con AR
• 18 casos en pacientes con enfermedad de Crohn
• 13 casos en paciente con enfermedad inespecifica
• 0.2 casos/1000 pt-ano
• Union Europea 191 casos
• 1.4 cases/1000 pt-years

FDA Arthritis Advisory Committee Meeting. March
4, 2003
52
Infliximab Infecciones OportunisticasExperiencia
Postmarketing

Reportes Muertes Atipica
Micobacteria 26 Histoplasma 30 1 Pneumocystis
38 3 Listeria 28 2 Aspergillus
24 3 Candida 13 3 Coccidioidomyco
sis 13 1 Cytomegalovirus 16
3 pacientes recibieron infliximab para
tratamiento de enfermedad Injerto-huesped FDA
Arthritis Advisory Committee Meeting. March 4,
2003
53
Tasa de Infecciones Serias en Pacientes que
reciben Adalimumab

TASA Adalimumab in RA pivotal
trials 0.04/patient-year1 Placebo in RA
trials 0.02/patient-year1 Adalimumab in extension
trials 0.04/patient-year General RA
population 0.030.10/patient-year2,3
Requiring hospitalization or parenteral
antibiotic therapy As of August 2002 1. HUMIRA
(adalimumab) package insert. Abbott Park, IL
Abbott Laboratories 2002 2. Singh G, et al.
Arthritis Rheum 199942(suppl)S242 (Abstract) 3.
Doran MF, et al. Arthritis Rheum
20024622872293
54
Alta Tasa de Mortalidad en Pts con AR
RA Diagnosed in Rochester, Minn, 1955-1994
100
Expected
80
60
Survival ()
Observed
40
Plt0.001
20
0
10
15
20
0
5
Years After RA Incidence
Gabriel SE, et al. Arthritis Rheum 2002 48
51-58
55
Antagonistas del FNT Contraindicaciones Relativas

• Lupus
• Esclerosis multiple, neuritis óptica
• Infección aguda presente y seria
• Infecciones crónicas recurrentes
• Inmunosupresión
• Historia de TBC o tuberculina positiva sin Rx
• Insuficiencia cardiaca congestiva

56
Nuevos Modificadores Biológicos

• Abatacept (CTLA4Ig) agente inmunomodulador de la
  molécula CTLA4 en linfocitos T Aprobado por la
  agencia FDA y por ANMAT. Actúa a nivel de la 2da
  señal de coestimulación
• Rituximab (MabThera) anticuerpos dirigidos a la
  molécula CD-20 en células pre-B
• Muchos otros en desarrollo IL-15, IL-17, IL-18,
  etc

57
Abatacept (CTLA4Ig) Mecanismo de Accion
Interrumpe la respuesta Autoinmune oculta en AR
CTLA4Ig Bloquea la Activacion
Activacion Normal
Signal 1
Signal 2
58
AMPLE (IM101235) diseño del estudio
MTX concomitante
DAS28-PCR 3,2
59
Proporción de sujetos con respuesta ACR 20, 50 y
70 durante el Año 1 Población ITT
ACR 20
Tasa de respuesta ACR 20, 50 y 70 ()
ACR 50
ACR 70
60
DAS28-PCR ajustado promedio durante el Año 1
Índice DAS28-PCR ajustado promedio
61
Probabilidad acumulada de inhibición de la
progresión radiográfica
Cambio en el ITSm desde el inicio
Probabilidad acumulada
62
Síntesis (eficacia)

• Este es el primer estudio comparativo que
  demostró la no inferioridad de abatacept SC
  respecto de adalimumab administrados con MTX
  como tratamiento de base, en pacientes con AR
  moderada a grave, temprano en el curso de su
  enfermedad.
• El 64,8 de los pacientes tratados con abatacept
  SC y el 63,4 de los pacientes tratados con
  adalimumab alcanzaron la respuesta ACR20, el
  criterio de valoración primario del estudio.
• En general, se observaron beneficios similares de
  eficacia en todas las mediciones de la actividad
  de la enfermedad, incluidas ACR50, ACR70 y
  DAS28-PCR.
• La cinética de la respuesta fue similar en ambos
  agentes.
• Estos resultados coinciden con los observados en
  estudios previos con abatacept y adalimumab.

63
Síntesis (datos radiológicos)

• Los datos radiológicos estuvieron disponibles al
  inicio y al Año 1 tanto para abatacept SC como
  para adalimumab y se utilizó el sistema de
  calificación de Sharp modificado por van der
  Heijde.
• Los datos muestran beneficios similares y
  consistentes al adicionar abatacept SC o
  adalimumab al tratamiento de base con MTX, tanto
  en los índices de erosión como en los índices de
  estrechamiento articular.
• Las tasas de no progresión y las curvas de
  probabilidad acumulada superpuestas demuestran
  que la inhibición de la progresión radiográfica
  fue similar y que ocurrió en la mayoría de los
  pacientes.

64
Síntesis (seguridad)

• Los resultados de seguridad fueron similares y
  sólo se observaron algunas diferencias
  importantes.
• Si bien fueron similares y coincidieron con los
  datos obtenidos en estudios clínicos previos con
  ambos agentes, las tasas y los tipos de eventos
  adversos, incluidas las infecciones y los eventos
  adversos serios, revelaron tasas más elevadas de
  discontinuaciones en el grupo tratado con
  adalimumab.
• Una mayor proporción de pacientes tratados con
  adalimumab desarrolló un ANA o un autoanticuerpo
  contra ADN-dc positivo, y ello coincidió con lo
  observado en estudios previos.
• No obstante, los eventos adversos autoinmunes no
  serios ocurrieron con mayor frecuencia en el
  grupo de tratamiento con abatacept.
• Las molestias experimentadas por reacciones
  localizadas en el sitio de la inyección fueron
  significativamente más frecuentes y de naturaleza
  diferente en los pacientes tratados con
  adalimumab.

65
Historia de Abatacept SC
66
Abatacept SC Estudios registracionales

• IM101-063 (Fase II)
• Seguridad e inmunogenicidad dosis SC fija de 125
  mg/semana
• Resultados similar exposición y perfil de
  seguridad que abatacept IV
• IM101-173 (Fase III) ACCOMPANY
• Inmunogenicidad por vía SC del uso combinado o no
  con MTX en ausencia de dosis de carga IV
• Resultados no hubo respuesta positiva de
  anticuerpos contra ABA ni anticuerpos
  neutralizantes en ninguna de las cohortes ABA SC
  no estimula la inmunogenicidad, combinado o no
  con MTX
• IM101-174 (Fase III) ACQUIRE
• Eficacia de Abatacept SC vs IV (no inferioridad)
  luego del fracaso de los DMAR
• Resultados ABA SC no es inferior al aba IV según
  el criterio primario de valoración (ACR 20 a los
  6 meses), así como en respuestas ACR 50, 70 y
  función física. Similar eficacia en los diversos
  rangos de peso corporal la seguridad global fue
  similar, no se observó ningún EA inesperado y la
  inmunogenicidad fue baja
• IM101-167 (Fase III) ALLOW
• Estudio de retiro y reintroducción (omisión de
  dosis) 125 mg semanales
• IM101-185 (Fase IIIb) ATTUNE
• Seguridad de ABA en sujetos que cambian de vía IV
  a SC (125 mg semanales)
• Brazo único, tratamiento abierto (pacientes de
  los estudios AIM y ATTAIN)

67
Abatacept SC desarrollo clínico para la AR del
adulto
Fase 2a1 ACQUIRE2 ATTUNE3 ALLOW4 ACCOMPANY5
Breve descripción del estudio Estudio de determinación de la dosis PK y de seguridad IV versus SC, eficacia Cambio de IV a SC, seguridad Interrupción/reinicio inmunogenicidad y seguridad Monoterapia, inmunogenicidad
Población de pacientes AR activa, respuesta inadecuada ( 3 meses) al tratamiento con MTX, más no más de 1 DMARD adicional (n68) AR activa, respuesta inadecuada ( 3 meses) al tratamiento con MTX (n1457) AR activa y transición del período abierto de AIM o ATTAIN (n123) AR activa, respuesta inadecuada ( 3 meses) al tratamiento con MTX (n167) AR activa, respuesta inadecuada a 1 DMARD. Pacientes tratados con/sin MTX de base (n100)
Período a corto plazo 12 semanas, DC, controlado con placebo Estudio de 6 meses DC, doble placebo con Abatacept SC y Abatacept IV 12 meses A brazo único Período I12 semanas, A Período II12 semanas, DC, controlado con placebo Período III12 semanas, A 4 meses, A, con y sin MTX
1. Corbo M, et al. EULAR 2009. Presentación de
póster SAT0101 2. Genovese M, et al. Arthritis
Rheum. 2011. May 25. doi10.1002/art.30463 3.
Keystone E, et al. ACR 2010. Presentación de
póster 416 4. Kaine J, et al. ACR 2010.
Presentación de póster 1834 5. Nash P, et al.
EULAR 2010 Presentación de póster 1692.
POR FAVOR VEA LA INFORMACIÓN IMPORTANTE DE
SEGURIDAD EN LAS DIAPOSITIVAS 33-38 EN ESTA
PRESENTACIÓN.
68
ACQUIRE Comparación de Abatacept subcutáneo
frente a intravenoso en respondedores inadecuados
a metotrexato
IM101-174 Estudio de fase IIIb,
multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y con
doble simulación, para evaluar la eficacia y la
seguridad de Abatacept Subcutáneo e Intravenoso,
en pacientes con artritis reumatoide tratados con
metotrexato (MTX) de base que presentan respuesta
inadecuada al MTX
69
Diseño del estudio
Estudio ACQUIRE
Principales criterios de inclusión MTX-RI
Abatacept IV dosis inicial (Día 1)
Fase abierta
Fase a doble ciego

• AR clase funcional I, II o III
• 10 articulaciones hinchadas y 12 articulaciones
  dolorosas
• PCR 0,8 mg/dl
• Varones o mujeres gt 18 años

Abatacept SC 125 mg/semana MTX (placebo IV)a
(n736)
Abatacept SC MTX
Abatacept IV (10mg/kg) MTX (placebo SC)b
(n721)
1,447 sujetos
Día 1
Mes 6 Criterio de valoración principal No
inferioridad de Abatacept SC y Abatacept IV
según ACR 20
Aleatorización 11 con estratificación por peso
corporal
Selección
aLos pacientes asignados aleatoriamente a ORENCIA
SC también recibieron una dosis inicial de
ORENCIA IV (10 mg/kg en base al rango de peso)
en el Día 1. bLos pacientes asignados
aleatoriamente a ORENCIA IV recibieron una dosis
fija en base al rango de peso (10mg/kg) en los
Días 1, 15, y 29 y cada 4 semanas en
adelante Genovese M, et al. Arthritis Rheum.
2011. May 25. doi 10.1002/art.30463.
70
Criterio de valoración principal Abatacept SC es
equivalente a Abatacept IV por la respuesta ACR
20 a los 6 meses
76,0
75,8
Estudio ACQUIRE
de pacientes que alcanzaron respuesta ACR 20
Abatacept SC MTX
Abatacept IV MTX
Estimado de la diferencia 0,3 IC 95
(-4,2-4,8) (en base al margen predefinido para no
inferioridad de -7,5)
Los datos estaban basados en un análisis por
protocolo. Genovese M, et al. Arthritis Rheum.
2011. May 25. doi 10.1002/art.30463.
71
Respuestas ACR 20, 50, y 70 a lo largo de 6 meses
Abatacept SC MTX (n733)
ORENCIA IV MTX (n716)
Estudio ACQUIRE
74,8
ACR 20
74,3
50,2
de pacientes
ACR 50
48,6
25,8
ACR 70
24,2
0
15
29
57
85
113
141
169
Día de visita
La población ITT incluía a todos los pacientes
aleatorizados y tratados que recibieron al menos
1 dosis de la medicación de estudio. Los
pacientes que discontinuaron fueron considerados
como no respondedores. Las barras de error
representan el IC 95. Genovese M, et al.
Arthritis Rheum. 2011. May 25. doi
10.1002/art.30463.
72
Respuestas del DAS28-CRP a los 6 meses
Abatacept SC MTX
Abatacept IV MTX
Estudio ACQUIRE
de pacientes
41,3
DAS28 CRP 3,2
39,5
24,8
DAS28 CRP lt2,6
24,2
Visit day
Día de visita
Día de visita 15 29 57 85 113 141 169
SC (n) 697 699 693 677 677 668 658
IV (n) 717 718 708 701 693 688 679
Los datos están basados en el análisis de los
datos observados. Genovese M, et al. Arthritis
Rheum. 2011. May 25. doi 10.1002/art.30463.
73
Respuestas ACR 20 a los 6 meses por el peso
Estudio ACQUIRE
Abatacept SC MTX
ORENCIA IV MTX
de pacientes que alcanzaron respuesta ACR 20
por peso
N 139/ 130/
352/ 355/ 39/ 32/
176 158
464 475 56 50
lt60 kg
60kg-100 kg
gt100 kg
SC125 mg IV 500 mg
SC125 mg IV 750 mg
SC125 mg IV 1000 mg
Los datos están basados en el análisis por
protocolo. Datos de archivo. ABAT 072.
Bristol-Meyers Squibb, Princeton, NJ.
74
otros

• Rituximab (Rituxan) anticuerpos dirigidos a la
  molécula CD-20 en células pre-B
• Muchos otros en desarrollo IL-15, IL-17, IL-18,
  etc

75
(No Transcript)
76
Factores de Riesgo para la Hepatotoxicidad del
MTX

• Uso del alcohol
• Falta de suplementación con ácido fólico
• Enfermedad hepática existente infección con la
  hepatitis C
• Artritis psoriática
• Diabetes mellitus, obesidad, hyperlipidemia (sin
  Rx), el sindrome del hígado graso no alcoholico
  (non-ETOH fatty liver)
• ? Combinación con otras drogas hepatotóxicas
  estatinas, isoniazida, etc
• 
  
• Kent PD, et al. J Rheumatol 2004 31(9) 1727-31

77
Lineamientos de tratamiento del ACR
diagnóstico y terapia inicial

• Establecer tempranamente el diagnóstico de
  artritis reumatoidea
• Documentar la actividad inicial de la enfermedad
  y el daño
• Estimar el prognóstico

• INICIAR LA TERAPIA
• Educación del paciente
• Iniciar DMAR(s) dentro de los 3 meses
• Considerar AINEs
• Considerar esteroides locales o sistémicos a
  bajas dosis
• Terapia física/terapia ocupacional

Médico de nivel de asistencia primaria
Reumatólogos
Evaluar periódicamente la actividad de la
enfermedad
REGIMEN ALTERNATIVO DE TRATAMIENTO
ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis
Guidelines. Arthritis Rheum 2002 46328346.
78
Lineamientos tratamiento ACR Estrategia luego
del fracaso de la terapia inicial
Cambio/ modif DMARs
Naïve a MTX
Respuesta subóptima a MTX
MTX
Otra monoterapia
Terapia combinada
Terapia combinada
Otra monoterapia
Biológicos
Monoterapia
Terapia combinada
Fracaso a múltiples DMARs
Síntomas y/o daño articular estructural
Cirugía
ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis
Guidelines. Arthritis Rheum 2002 46328346.
79
Mortalidad en la AR

• Mortalidad aumentada en pacientes con AR
• 27 mayor en la AR que en la población en general
  (en pacientes mujeres 41)
• Expectativa de vida disminuída hasta 18 anos
  menos en comparación con poblaciones controles
  similares (sexo y edad) pero sin AR

Brown SL, et al. Arthritis Rheum.
20024631513158 Bjornadal L, et al. J
Rheumatol. 200229906912 Wolfe F, et al. J
Rheumatol. 2003303640 Gabriel SE, et al.
Arthritis Rheum. 2003485458 Doran MF, et al.
Arthritis Rheum. 20024622872293 Asten P, et
al. J Rheumatol. 19992617051714 Jones M, et
al. Br J Rheumatol. 199635738745 Baecklund E,
et al. BMJ. 1998317180181 Isomaki HA, et al.
J Chronic Dis. 197831691696 Gridley G, et al.
J Natl Cancer Inst. 199385307311 Thomas E, et
al. Int J Cancer. 200088497502 Wolfe F, et
al. Arthritis Rheum. 199437481494
80
Pronóstico en la AR Cuales son los factores que
indicarían un pronóstico adverso?
81
Hallazgos que Pronostican Enfermedad mas Severa
en la AR

• Afección extra-articular nódulos y ulceras
  subcutaneos, vasculitis, neuropatía periférica,
  escleritis
• Títulos séricos elevados del factor reumatoideo
  Anti-CCP
• Hallazgos radiológicos tempranos de erosión
  articular
• Presencia del epitopo compartido (shared
  epitope)
• Sexo femenino
• Grado de incapacidad funcional
• Afección poliarticular
• Edad avanzada al comienzo de la enfermedad
• Elevación sostenida de marcadores inflamatorios,
  por ejemplo, factor reumatoideo
• Nivel socioeconómico y de educación

Anaya JM, et al. Ann Rheum Dis. 199453782783
Pincus T, Callahan LF. Ballieres Clin Rheumatol.
19926161191 Furst DE. Rheum Dis Clin North
Am. 199420309319
82
Muchas Gracias!