ANTICONVULSIVANTES

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ANTICONVULSIVANTES
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Convulsiones descargas ocasionales, súbitas,
excesivas, rápidas y locales de la materia gris
que se hacen generalizadas cuando todo el tejido
ence- fálico es invadido por la descarga EEG
muestra claramente que las crisis estás
aso- ciadas con descargas eléctricas anormales y
a veces masivas en el encéfalo y es el método
básico de diagnóstico diferencial de la
epilepsia Epilepsia enfermedad caracterizada
por crisis con fenómenos anormales de origen
motor (convulsiones) que ocurren espontáneamente
en ausencia de causas precipitantes en la corteza
y lóbulo temporal
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De 5 a 10 de cada 1000 individuos padecen
Epilpsia Fisiopatología de la epilepsia es poco
conocida.
Puede haber crisis convulsivas que no son
epilépticas Mecanismos que pueden inducirlas -
cuadros febriles, hipercalcemia, hipernatremia,
hipoglucemia, alcalosis, hipoxia, electroshok -
lesiones focales del SNC (tumores, traumatismo,
hemorragias, encefalitis, etc. - cuadros de
deprivación de drogas - fármacos que alteren las
cc. de GABA
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Metabólicamente ante la crisis se observa - la
caída de ATP y niveles de fosforilación, dado el
aumento de consumo energético - aumento de
niveles de lactato lo que demuestra
el metabolismo anaerobio -luego se llega a
niveles constantes de ATP y fosfo- creatina -
fin de la crisis es espontáneo, no relacionado
con agotamiento metabólico de las neuronas sino
con el aumento de adenosina (catabolismo de ATP)
que estimulan a receptores adrenérgicos.
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EPILPSIAS muchas clasificaciones y muchos
tipos Una de las formas más sencillas y
generales de clasificarlas 1) GRAND MAL (GM)
es la forma más frecuente, los ataques duran de
2 a 5 minutos y se caracterizan por súbita
pérdida de la conciencia, convulsiones
tónico-clónicas de todos los músculos,
incontinecia urinaria 2) PETIT MAL (PM) común
en niños (4-8 años y desaparece hacia los 15),
los ataques duran de 5 a 30 segundos y se
caracterizan por breves ataques de
inconciencia 3) EPILEPSIA PSICOMOTRIZ
caracterizada por el agarrotamiento psicomotriz
que dura de 2 a 3 minutos y sin convulsiones Los
fármacos resultan eficaces en el 75 de los
pacientes.
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NEURONA propiedad por excelencia
EXCITABILIDAD Respuesta a la excitación es la
generación de un POTENCIAL de ACCIÓN, que lleva a
descargas repetidas.
Mecanismo por el que se generan las
convulsiones - pérdida del mecanismo
inhibitorio del control normal - aumento de la
sensibilidad química que lleva a aumentar la
excitabilidad de las neuronas
Fármacos anticonvulsivos se usan para prevenir y
controlar el ataque epiléptico en dosis que no
provoquen sedación ni efectos tóxicos. Deben
tener rápido inicio de acción y larga duración
del efecto
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AMINOÁCIDOS NEUROTRANSMISORES EXCITA
DORES - aminoácidos ácidos (Glutámico

Aspártico) - actúan
por despolarización de las
neuronas postsinápticas (receptores)
- Glutámico SNC, efectos
neurotóxicos y procesos
neurodegenerativos Alzheimer,
Corea de Hungtington y Epilepsia
- cuatro tipos de receptores
3 ionotrópicos (KA,
NMDA, AMPA) 1
metabotrópico (proteína G)
- no se han encontrado hasta ahora
compuestos selectivos para cada
transtorno
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• FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE EL SISTEMA
  GLUTAMÉRGIC0
• Mecanismo de acción
• Disminuye la liberación de glutámico
  (LAMOTRIGINA)
• Bloquean receptor NMDA FELBAMATO
• Bloquean receptor AMPA TOPIRAMATO

También bloquean los canales de Na dependientes
de voltaje
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INHIBIDORES - aminoácidos neutros (Gamaamino-
butírico (GABA),
Glicina y Taurina ()
- actúan por hiperpolarización de la
neurona postsináptica
- GABA es el principal y único
sobre el que se
conocen moduladores de la
actividad.
- la mayoría de los fármacos usados
no responden al diseño
racional
BENZODIACEPINAS/ BARBITURATOS
() se considera implicada en la epilepsia
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GABA se encuentra casi exclusivamente en el
SNC ( relación con sueño, hambre, secreción
hormonal,funciones cardiovasculares, analgesia
mediada por receptor no opioide) Su bajo nivel
de cc en cerebro se asocia a - EPILEPSIA -
Esquizofrenia - Ansiedad - Parkinson - Corea de
Hungtington Ubicación en el SNC - sustancia
nigra -
hipotálamo -
células gliales
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RECEPTORES GABA por lo menos tres tipos, dos
de ellos bien caracterizados Receptor GABAA
Postsináptico, son de alta afinidad y densidad
constante, están asociados directamente a
un canal de Cl- Receptor GABAB Presináptico,
son de baja afinidad y densidad variable según
el área cerebral, están ligados a canales de Ca2
o K (proteína G-adenilato ciclasa), que modula
la liberación de aminoácidos excitadores, con lo
que disminuye su nivel y lleva a un aumento del
nivel relativo de GABA en el SNC/
Autoreceptor Receptor GABAC asociado a canal
de Cl-
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MODULACIÓN PRESINÁPTICA - Biosíntesis de GABA
recordar que no pasa BHE y no se conoce un
bioprecursor periférico endógeno
INHIBIDORES GABACULINA VIGABATRINA (uso
terapéutico)
INHIBIDOR VALPROATO SÓDICO
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INHIBIDORES DE GABA-T (también de GAD), son
irreversibles inactivan a la enzima por
reaccionar con el cofactor y/o la enzima
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INHIBIDORES DE SUCCÍNICO DESHIDROGENASA Valproato
sódico inhibidor reversible, aumenta la cc del
aldehído y con ello la concentración de GABA.
- Descubierto por casualidad al dar fármacos
disueltos en dipropilacético - Puede usarse en
todos los tipos de epilepsia - Mala correlación
entre dosis y nivel plasmático - Pocos efectos
secundarios y desarrolla baja tolerancia
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Liberación del GABA es promovida
terapéuticamente por R-Baclofen, su usa como
miorrelajante a nivel central
Este compuesto activa los receptores GABAB y
también lo hace el R-3-OH-GABA (GABOB)
Son agonistas GABAB
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Antagonistas GABAB debería estimular la
liberación de DA, NA y 5-HT de interés en
procesos psiquiátricos
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Recaptación del GABAes el mecanismo más
importante para recuperar el nivel basal inhibida
por a y b-metilGABA, por el ácido nipecótico y
terapéuticamente por la Tiagabina
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NEURONA POSTSINÁPTICA Receptor GABAA sobre él
actúan la mayoría de los fármacos
Está constituido cinco proteínas de membrana
(combi- nación de seis posibles sub-unidades a,
b, g, d, e y r) que cooperan alostéricamente
para regular un canal de Cl-, esta entrada lleva
a la hiperpolarización neuronal
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Mecanismo de acción - GABAmodulina -
GABA se une a la subunidad b, pero su acción
sólo se expresa en presencia de subunidades a
(sitio de unión de GABAmodulina-BDZs)
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(No Transcript)
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Benzodiacepinas y Barbituratos actúan sobre
zonas alostéricas y permiten la disociación de
la GABA-modulina por desplazamiento competitivo,
serían coagonistas del GABA o estabilizadores del
canal abierto. (frecuencia vs. tiempo de canal
abierto)
AGONISTAS GABAA
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Antagonistas GABAA son epiletógenos !!!
Picrotoxina antagonista GABA por inhibir el
transporte de Cl-
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BENZODIACEPINAS (1963)
- Ansiolíticos - Hipnóticos - Miorelajantes -
Anticonvulsivantes
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SITIOS DE FIJACIÓN DE BDZs

• Sitio I acoplado al receptor GABA (iónoforo del
  anión Cl-), tiene alta afinidad para las BDZs
  ansiolíticas, la unión a subunidad a induciría
  un cambio conformacional o desplazaría a la
  GABA-modulina, activando al receptor aún con
  menos cc. de GABA que la necesaria (coagonistas)
• Sitio II
• Sitio III

Antagonistas impiden que se unan agonistas ,
posee afinidad por el receptor pero no actividad
(Flumazenilo)
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• Es importante la función lactámica (el medazepam
  es un profármaco).
• Si falta debe haber una previa bioativación
  metabólica

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• La alquilación en 1 aumenta la lipofilia y la
  actividad.
• Diazepam por IV rápidamente llega a SNC, se usa
  como anticonvulsivante en crisis mioclónicas
• Prazepam anticon-vulsivante de acción prolongada

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• Los sustituyentes en la posición 7 deben ser
  aceptores de electrones (no necesarios para la
  unión a receptores).
• Z -NO2, puede potenciar actividades hipnóticas
  y anticonvulsivantes (nitrazepam, R H).
• Las sustituciones en otras posiciones del anillo
  bencénico dan resultados negativos.

Halogenación en 2 o 2/6 (clonazepam, 1 H,
2-Cl, 7 NO2 ) aumenta la actividad, es usado
como alternativa de nitrazepan y succinimidas
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(No Transcript)
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Síntesis del diazepan
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BARBITURATOS (1903)
El lugar de fijación de los barbitúricos estaría
sobre el propio canal de Cl- (discriminación
quiral)
- Actúan estabilizando la forma abierta del canal
de cloruro en el receptor GABAA - Si RR1R2H
ácido barbitúrico pKa 4.1, no pasa BHE - Si
R1 y R2 son restos carbonados el pKa 7-8 y
pueden tener lipofilia adecuada para pasar
BHE - Combinaciones intermedias son aún muy
ácidas
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Actividad // desventajas de los
barbituratos - hipnóticos -
generan dependencia - sedantes
- baja ventana terapéutica -anticonvulsivantes
- suprimen sueño con REM
- depósito en tejido graso
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REA de los barbituratos fueron objeto de los
primeros estudios de este tipo

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Metabolismo de los barbituratos Hepático
Los metabolitos pueden ser activos o
inactivos Eliminación renal inalterados,
parcialmente oxidados y conjugados
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(No Transcript)
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Método general de síntesis de barbitúricos
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(No Transcript)
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Aplicación a escala de laboratorio
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(No Transcript)
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Fármacos desarrollados como análogos de
barbituratos
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Mecanismo de acción - Antagonistas del ácido
glutámico (responsable de la apertura de
canales de Na y Ca2 y consecuente
despolarización celular) bloqueando la
propagación - Muchos bloquean canales de Na
depedientes de voltaje, estabilizan frente al
estímulo excitatorio -Aún no son claros los
requerimientos estructurales mínimos, ni el lugar
exacto de la interacción Anillo de hidantoína no
sería imprescindible, están en desarrollo nuevos
anticonvulsivantes.
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Análogos abiertos de los barbituratos ACILUREAS
Acetozolamida inhibidor de la anhidrasa
carbónica (aumenta el CO2 en el SNC y actúa como
anticonvulsivo, Coadyuvantes, ayudan a prevenir
el ataque)
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CARBAMACEPINA/ OXACARBAMACEPINA
Estructuralmente relacionadas con antidepresivos
tricíclicos
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Método general de síntesis
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Mecanismo de acción actúan como
anticonvulsivantes bloqueando la forma inactivada
de los canales de sodio dependientes de voltaje
de las neuronas atacadas. También se postula
que aumentan los receptores A1 para adenosina,
un modulador o anticonvulsivante natural
- Usadas en Grand Mal y en Epilepsia psicomotriz
que no responden a otros fármacos - Perfil
similar a 5,5-DFH - Puede causar sueño,
irritación gástrica y daños medulares y
hematológicos
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El receptor GABAA tiene también un sitio de unión
a esteroides similares a progesterona y algunos
glucorticoides (Alfaxolona, minaxolona)
CO en C-20, C-3 a-OH y sustituyente en 3-b con
espaciador y un grupo donor de puente de H