Ansiolitici, sedativi e ipnotici

1
Ansiolitici, sedativi e ipnotici

• Le molecole impiegate per la cura di queste
  sintomatologie presentano una notevole
  sovrapposizione delle proprietà farmacodinamiche.
  
• Spesso le caratteristiche farmacocinetiche delle
  molecole le rendono più efficaci e più indicate
  nel trattamento di una particolare
  sintomatologia.
• Agiscono sul sistema GABAergico centrale.
• Lacido g-aminobutirrico (GABA) è il più
  importante neurotrasmettitore inibitorio del
  SNC (35-40 delle sinapsi sono GABAergiche).
• In particolare, agiscono sui recettori GABAA

2
L g-aminobutirrico (GABA) si forma dallac.
glutammico per decarbossilazione ad opera della
glutammicodecarbossilasi (GAD)
3
(No Transcript)
4
Recettore per le Benzodiazepine
Etanolo, anaestetici generali (?)
Barbiturici
5
Meccanismo dazione delle BZP e di altri farmaci
agonisti del recettore GABAA

• Il legame delle BZP al recettore-canale del GABAA
  su una subunità recettoriale vicino a quella
  dellagonista determina in presenza dellagonista
  naturale un aumento della frequenza di apertura
  dei canali del Cl-.
• Laumento di permeabilità allo ione Cl- determina
  una iperpolarizzazione della membrana della
  cellula postsinaptica (diminuita eccitabilità
  cellulare)
• Liperpolarizzazione della membrana postsinaptica
  diminuisce leccitabilità cellulare determinando
  una ridotta liberazione di neurotrasmettitori (
  diminuzione degli input sensoriali,
  dellattivazione circuiti neuronali, etc.)
• Sedazione
• Riduzione dellansia
• Induzione del sonno
• Attività anticonvulsivante.

6

• EFFETTI FARMACOLOGICI
• I principali effetti farmacologici delle BDZ sono
  a livelli del SNC e sono
• Riduzione dellansia e dellaggressività
• Sedazione ed induzione del sonno
• Riduzione del tono e del coordinamento muscolare
• Effetto anticonvulsivante
• EFFETTI INDESIDERATI
• Possono essere suddivisi in
• Effetti tossici che derivano da un sovradosaggio
  acuto
• Effetti indesiderati che si manifestano durante
  il normale uso terapeutico
• Tolleranza e dipendenza

7

• Impieghi terapeutici delle BDZ
• Negli stati di ansia
• Nelle alterazioni del sonno
• Nella terapia ansiolitica demergenza (trasporto
  feriti, infarto miocardico)
• In anestesiologia (effetto ansiolitico prima
  dellintervento, induzione dellanestesia)
• Nella terapia dello stato epilettico
• Nelle sindromi acute da astinenza da alcool e
  altre droghe
• Negli stati di ipereccitazione motoria (effetto
  miorilassante ad azione centrale)
• Nelle malattie psicosomatiche (disaccoppiamento
  psicovegetativo)

8
Benzodiazepine

• Sono classificabili in tre gruppi
• Sostanze di per sé inattive, che vengono
  trasformate nellorganismo in metaboliti attivi
  (es. clordiazepossido Librium). Non sono
  indicate per linduzione del sonno (non hanno
  effetto rapido), ma sono indicate per una terapia
  a lungo termine, durante la quale si ottengono
  concentrazioni costanti di farmaco nel plasma.
• Sostanze farmacologicamente attive che vengono
  lentamente trasformate in metaboliti anchessi
  attivi (es. diazepam Valium). Hanno rapido
  inizio dazione (dopo somministrazione e.v.
  leffetto inizia immediatamente), ma vengono
  trasformati in metaboliti attivi che si possono
  accumulare. Utilizzate per linduzione di effetti
  acuti (preanestesia, sedazione di stati
  eccitativi)

9
Benzodiazepine

1. Sostanze attive ma inattivate biologicamente
   durante una fase metabolica (es. oxazepam
   Limbial). Hanno rapido inizio dazione, ma
   vengono demolite rapidamente e quindi la loro
   tendenza allaccumulo è scarsa. Adatte a
   provocare effetti acuti e non di lunga durata,
   quali linduzione del sonno (es. triazolam
   Halcion brotizolam Lendormin) e, con
   somministrazione parenterale, linduzione di
   anestesia generale (es. midazolam Midazolam
   Mayne)

10
Benzodiazepine

• A lunga durata dazione
• Diazepam (Valium, Ansiolin, Noan) ha emivita
  lunga (t1/2 30 ore). Data la sua rapidità di
  azione è considerato il farmaco di scelta nel
  trattamento delle emergenze di diversi tipi di
  convulsioni come gli attacchi epilettici acuti,
  le convulsioni neonatali e quelle di natura
  febbrile nelletà pediatrica. Può essere
  somministrato anche per e.v.
• Flurazepam (Dalmane o Dalmadorm, Felison) Ha
  emivita di 40-100 ore. Presenta problemi di
  accumulo nei trattamenti prolungati con la
  comparsa di effetti residui sgradevoli
  (hangover). E un ipnotico long-acting quindi
  efficace nellinsonnia intermedia e di risveglio.

11
Benzodiazepine

• A durata dazione intermedia
• Flunitrazepam (Roipnol) ha emivita di 15-30 ore
  con metaboliti attivi che hanno emivita simile al
  composto di origine. Viene impiegato come
  ipnoinducente e in anestesiologia. E indicato
  nelle insonnie intermedie e di risveglio precoce.
  Necessita di ricettazione particolare in quento
  utilizzato come farmaco dabuso da
  tossicodipendenti e alcolisti
• Clonazepam (Rivotril) Ha emivita di 24-48 ore.
  Impiegato nella terapia dellepilessia,
  soprattutto nelle assenze e nel mioclono
  infantile.

12
Benzodiazepine

• A breve durata dazione
• Oxazepam (Limbial) ha emivita di 5-15 ore.
  Coniugato con acido glicuronico, forma metaboliti
  inattivi che sono eliminati con le urine. E la
  BDZ di scelta per il trattamento dellansia
  nellanziano per lassenza di fenomeni di
  accumulo.
• Lorazepam (Tavor) Ha emivita di 10-16 ore.
  Coniugato con acido glicuronico, forma metaboliti
  inattivi che sono eliminati con le urine. E la
  BDZ di scelta per il trattamento dellansia
  nellanziano per lassenza di fenomeni di
  accumulo e in pazienti con epatopatie. E il
  farmaco più diffuso in Italia.
• Alprazolam (Xanax) E indicata nei disturbi
  dansia associata a depressione e nel disturbo di
  attacco di panico

13
Benzodiazepine

• A durata dazione ultrabreve
• Triazolam (Halcion) è un potente ipnotico
  caratterizzato da rapidità di azione e brevissima
  emivita (2,5 ore). E indicato nelle insonnie di
  addormentamento e dove si vogliano evitare
  fenomeni di sedazione protratta in quanto il
  farmaco non tende ad accumularsi. Dosi elevate di
  triazolam possono indurre gravi alterazioni della
  memoria e stati confusionali.

14
Benzodiazepine

• Ansiolitiche alprazolam (Xanax), bromazepam
  (Lexotan), diazepam (Valium, Ansiolin), lorazepam
  (Tavor), oxazepam (Limbial), clordiazepossido
  (Librium)
• Sedative diazepam (Valium)
• Ipnotiche flunitrazepam (Roipnol), lorazepam
  (Tavor), nitrazepam (Mogadon), temazepam
  (Normison), brotizolam (Lendormin)
• Antiepilettiche clonazepam (Rivotril), diazepam
  (Valium)
• Tutte le BZP sono ben assorbite dal tratto G.I. e
  superano facilmente la barriera ematoencefalica
  la biodisponibilità per somministrazione i.m. è
  scarsa o assente.

15
Effetti collaterali delle BDZ

• Sonnolenza (hangover), eccessiva sedazione,
  astenia
• Riduzione dellattenzione
• Stati confusionali (specialmente anziani)
• Disturbi della memoria (amnesia anterograda,
  diminuzione della capacità di apprendere nuove
  informazioni), mentre non influenzano il richiamo
  di informazioni già consolidate
• Riduzione dei riflessi psicomotori (particolari
  cautele devono essere prese da soggetti che
  svolgono attività lavorative che richiedono
  prontezza di riflessi)
• Riduzione del tono muscolare, con incoordinazione
  motoria e atassia
• Potenziamento degli effetti sedativi di altre
  molecole deprimenti SNC (etanolo, anestetici,
  antistaminici)
• Tolleranza agli effetti ipnotici, effetto
  rebound allinterruzione della terapia
• Dipendenza fisica (sindrome dastinenza) e
  psichica con una sintomatologia ansiogena e
  depressiva allinterruzione del trattamento.
• Aumento dellappetito
• Effetti paradossi sintomi di rabbia e ostilità
  precedentemente controllati dallansia
• Non utilizzare durante il parto

16

• Controindicazioni
• Miastenia grave
• Epatopatie
• Nefropatie
• Controindicata lassociazione con bevande
  alcoliche

17

• Tolleranza da BZP
• Tolleranza degli effetti ipnotici, effetto
  rebound allinterruzione della terapia
• Minor tolleranza agli effetti ansiolitici
• Tolleranza sembra sia associata a modificazioni
  dellespressione genica delle subunità
  recettoriali del recettore GABAA
• Alcolisti sviluppano tolleranza di tipo
  farmacocinetico alle benzodiazepine perché
  letanolo induce il CYTP450 che metabolizza le
  BDZ
• Tolleranza richiede aumento di dosaggio

18

• Dipendenza da BZP
• Dipendenza fisica e psichica con una
  sintomatologia ansiogena e depressiva
  allinterruzione del trattamento.
• La crisi dastinenza si manifesta con
  linsorgenza di uno stato di notevole
  iperattività motoria, paura, depressione, aumento
  del tono della muscolatura scheletrica, aumento
  della pressione e dei livelli di catecolamine
  plasmatiche, vomito, tremori e convulsioni.
  Sintomi peculiari sono alcuni disturbi sensoriali
  quali ipersensibilità ai suoni e alla luce
  intensa, disturbi dellequilibrio e sensazioni di
  sapore metallico.
• La comparsa dei sintomi si manifesta a tempi
  diversi a seconda dellemivita dalla BDZ
• Interruzione del trattamento a scalare

19
Trattamento farmacologico dellinsonnia
Deeper stages of spleep (recuperative phase)
20
Trattamento farmacologico dellinsonnia
21
Trattamento dellinsonnia

• 1. Modificazione dello stile di vita
• Benzodiazepine
• Altre molecole attive sul sito recettoriale delle
  BDZ sul recettore GABAA (zolpidem Ambien,
  Stilnoct e Stilnox, zopiclone, Zimovane and
  Zopinox). Queste molecole hanno un t1/2 di 2-6 h.
  Gli effetti collaterali possono essere sonnolenza
  e confusione. Inducono tolleranza, dipendenza con
  sindrome di astinenza allinterruzione

22
Trattamento farmacologico dellinsonnia

• Le benzodiazepine riducono la latenza e
  prolungano la durata del sonno, ma riducono il
  sonno REM e il sonno profondo, con un aumento del
  tempo in fase 2. Hanno un indice terapeutico
  favorevole (tranne che in associazione con
  etanolo) e sono quindi molecole molto usate.
• Zolpidem e zopiclone sembra indurre un sonno più
  fisiologico senza alterazione del tempo
  trascorso nei vari stadi del sonno. Possono
  indurre dipendenza

23

• Un buon ipnotico dovrebbe
• Avere durata dazione dalle 2-3 ore (per
  induzione del sonno) fino alle 6-8 ore (per il
  mantenimento del sonno)
• Dovrebbe solo favorire o mantenere il sonno,
  senza provocare alterazioni psichiche
• Dovrebbe essere ben tollerato anche con
  somministrazione prolungata
• Non sviluppare dipendenza
• Avere margine terapeutico acuto molto ampio per
  evitare il problema che possa essere utilizzato
  con da potenziali suicidi.
• .il trattamento farmacologico ideale
  dellinsonnia dovrebbe indurre un sonno di buona
  qualità per tempi congrui, con induzione rapida
  ed assenza di hangover al risveglio o il giorno
  dopo lassunzione e non indurre tolleranza o
  dipendenza

24
Trattamento farmacologico dellansia
Gli ansiolitici (o tranquillanti minori) possono
migliorare gli stati di ansia e angoscia, e
ridurre leffetto di emozioni negative. Le
sostanze di questo gruppo agiscono negli stati di
depressione ansiosa a dosi più elevate hanno
effetto sedativo, miotonolitico,
anticonvulsivante ed infine anestetico generale.
Il margine terapeutico è ampio ed è disponibile
un antidoto specifico (flumazenile, Anexale).
25
Trattamento farmacologico dellansia

• Le benzodiazepine sono il trattamento di elezione
  nel trattamento dellansia moderata. In
  alternativa, il buspirone (Buspar, con un onset
  di 2-4 settimane), farmaco attivo sulla
  neurotrasmissione serotoninergica.
• Quando lansia coesiste con la depressione, il
  trattamento antidepressivo costituisce una buona
  alternativa.
• La psicoterapia rappresenta un ottimo
  trattamento nellansia lieve.

26
Flumazenile

• Compete con le BDZ per il sito recettoriale sul
  recettore GABAA
• Emivita di circa 1 ora
• Attenua o neutralizza leffetto delle BDZ. Dosi
  di 0,3-0,6 mg e.v. attenuano leffetto di dosi
  anestetiche di diazepam. Per risolvere problemi
  di avvelenamento da BDZ possono occorrere fino a
  5 g di flumazenile. Nel caso di intossicazione da
  BDZ a lunga durata dazione occorre ripetere la
  somministrazione di flumazenile a causa della sua
  breve emivita

27
Farmaci antiepilettici
28
Farmaci antiepilettici

• Lepilessia è una patologia del Sistema Nervoso
  Centrale caratterizzata da convulsioni spontanee
  ricorrenti.
• Crisi epilettica occasionale, improvvisa
  ipersincrona scarica di un gruppo di neuroni
  corticali e/o sotto-corticali (focus) che
  scatenano una disritmia generalizzata o
  localizzata, probabilmente dovuta a uno
  sbilanciamento tra input inibitori o eccitatori.
• Durante un attacco epilettico alcuni neuroni
  iniziano ad emettere scariche massive
  sincronizzate e questa attività sincronizzata
  produce le caratteristiche punte o i complessi
  onda-punta dellEEG.
• Lorigine è complessa in alcuni soggetti è
  conseguente a traumi o emorragie cerebrali, ma
  in molti casi lorigine ha implicazioni
  genetiche.

29
Table 360-4 The Causes of Seizures
(Harrisons)

• Neonates (lt1 month)
• Infants and children (gt1 mo and lt12 years)
• Adolescents (12-18 years)
• Young adults (18-35 years)
• Older adults (gt35 years)

• Perinatal hypoxia and ischemia, Intracranial
  hemorrhage and trauma, Acute CNS infection,
  Metabolic disturbances (hypoglycemia,
  hypocalcemia, hypomagnesemia, pyridoxine
  deficiency), Drug withdrawal, Developmental
  disorders, Genetic disorders
• Febrile seizures, Genetic disorders (metabolic,
  degenerative, primary epilepsy syndromes), CNS
  infection, Developmental disorders, Trauma,
  Idiopathic
• Trauma, Genetic disorders, Infection, Brain
  tumor, Illicit drug use, Idiopathic
• Trauma, Alcohol withdrawal, Illicit drug use,
  Brain tumor, Idiopathic
• Cerebrovascular disease, Brain tumorAlcohol
  withdrawal, Metabolic disorders (uremia, hepatic
  failure, electrolyte abnormalities,
  hypoglycemia)Alzheimer's disease and other
  degenerative CNS diseasesIdiopathic

30
Table 360-5 Drugs and Other Substances that
Can Cause Seizures

• Antimicrobials/antivirals ß-lactam and related
  compounds Quinolones Acyclovir Isoniazid
  Ganciclovir
• Anesthetics and Analgesics Meperidine Tramadol
  Local anesthetics
• Immunomodulatory drugs Cyclosporine OKT3
  (monoclonal antibodies to T cells) Tacrolimus
  (FK-506)
• Interferons

• Psychotropics Antidepressants Antipsychotics
  Lithium
• Radiographic contrast agents
• Theophylline
• Sedative-hypnotic drug withdrawal Alcohol
  Barbiturates Benzodiazepines
• Drugs of abuse Amphetamine Cocaine
  Phencyclidine Methylphenidate
• Flumazenil (BZP addicted patients)

(Harrisons)
31
Classificazione degli attacchi epilettici

• Tipo di attacco convulsivo
• Parziale (focale)
• Generalizzato
• Tonico-cloniche (grande male)
• Assenza (Piccolo male)
• Mioclonica
• Atonica
• Spasmi infantili

• Caratteristiche
• Sintomi motori, somatosensori, psichici, con (o
  in assenza di) parziale perdita della coscienza
• Con perdita della coscienza, prima rigidità e
  spasmo degli estensori, blocco respiratorio,
  violenti tremori e contrazione
• Perdita improvvisa della coscienza con pochi
  disturbi motori (tipica del bambino)
• Brevi contrazioni muscolari senza perdita di
  coscienza
• Perdita di coscienza e del tono
  muscolo-scheletrico
• Scosse miocloniche di breve durata e ricorrenti
  generalmente si associano a ritardo mentale
• Crisi convulsive subentranti senza completo
  recupero della coscienza tra le crisi

32
Farmaci antiepilettici

• I farmaci antiepilettici possono agire
• impediscono la propagazione della scarica
  epilettica diminuendo l'eccitabilità di tutti i
  neuroni e proteggendoli dalla invasione
  disritmica
• riducono la sua generazione agendo sui neuroni
  patologici modulando i meccanismi di scarica
  (effetto legato al potenziale di riposo) ed
  impedendone la scarica parossistica.
• In genere i farmaci antiepilettici agiscono
• a) operando sui sistemi di trasporto di ioni e
  sui meccanismi che regolano la frequenza di
  scarica del neurone e
• b) modulando lefficienza della neurotrasmissione
  amplificando i segnali inibitori.

33
(No Transcript)
34
Siti di interazione di farmaci antiepilettici a
livello della neurotrasmissione GABAergica.
35
Farmaci antiepilettici

• Farmaci attivi sul sistema GABAergico
• Sul recettore del GABAA barbiturici,
  benzodiazepine, gabapentina, topiramato
• Sul metabolismo e ricaptazione del GABA
  valproato (?), vigabatrin, tiagabina.

36
Altri siti possibili di interazione di farmaci
antiepilettici
37
Farmaci antiepilettici

• Farmaci che interagiscono con canali cationici
• Blocco uso-dipendente del canale del Na
  carbamazepina, fenitoina, valproato,
  difenilidantoina, lamotrigina, topiramato
• Correnti al Ca2 (canali T) etosuccimide

38
Farmaci di scelta nel trattamento dellepilessia

• Tipo di epilessia
• Parziale (focale)
• Generalizzata
• Tonica, clonica, clonica-tonica
• Mioclonica
• Assenza
• Atonica

• 1scelta 2scelta
• carbamazepina, fenobarbital
• fenitoina, valproato clonazepam
• (in associazione con gabapentina o topiramato)
• valproato, carbama- fenobarbital,
• zepina, fenitoina lamotrigina
• valproato clonazepam
• etosuccimide, clonazepam,
• valproato lamotrigina
• valproato clonazepam

39
Antiepilettici EFFETTI COLLATERALI

• Sonnolenza e atassia
• Cefalea e brividi
• Teratogenesi (carbamazepina, valproato,
  etosuccimide)

40
Xenobiotici interferenti con i CYP450

• Induttori
• Fenobarbital
• Rifampicina
• Carbamazepina
• Desametasone
• Fenitoina
• Lindano, DDT
• Benzo(a)pirene, diossina
• Alcool etilico, additivi alimentari

• Inibitori
• Cimetidina
• Isoniazide
• Desimipramina
• Metadone

41
(No Transcript)