DOEN

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Universidade Federal de São Paulo
Unifesp Departamento de Pediatria Disciplina de
Gastroenterologia Pediátrica
LINFOMA HEPATO-ESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T,
EM PACIENTES COM DOENÇA DE CROHN TRATADOS COM
INFLIXIMABE E IMUNOMODULADORES
Alessandra Locker Médica Especializanda
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DOENÇA DE CROHN

• Assimétrica, homogênea, transmural
• - 3 formas clássicas
• Inflamatória
• Estenótica
• Fistulizante ou penetrante

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DOENÇA DE CROHN

• - Dor abdominal
• Periumbilical
• Quadrante Inferior Direito
• Quadrante Inferior Difusamente
• - Diarréia
• Cólon muco e sangue
• Intestino Delgado volume aumentado
• Sem sangue ausência de lesão no cólon esquerdo

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DOENÇA DE CROHN

• - Retardo
• crescimento
• puberal
• - Doença perianal
• fístulas
• abscessos
• fissuras

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DOENÇA DE CROHN

• - Diagnóstico
• Endoscopia Digestiva Alta e Colonoscopia com
  biópsias
• granulomas epitelióides
• Trânsito Intestinal
• íleo
• observar dilatações, saculações, estenoses

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DOENÇA DE CROHNTRATAMENTO

• CORTICOSTERÓIDES
• Prednisona
• 1-2 mg/Kg/dia (máx. 40 mg/dia)
• 4-8 semanas
• redução gradativa

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DOENÇA DE CROHNTRATAMENTO

• 2) ANTI INFLAMATÓRIOS
• Mesalazina
• 30-70 mg/kg/dia
• Sulfassalazina
• 50-80 mg/kg/dia
• 3) IMUNOSSUPRESSORES
• Azatioprina ou 6-mercaptopurina
• 1-2 mg/kg/dia
• Ciclosporina
• 5 mg/kg/dia

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INFLIXIMABE

• TNF ? citocina chave associada a inflamação
• Ac monoclonal
• 75 humano IgG1
• 25 murino

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INFLIXIMABE

• Macrófagos ou células T ativadas ? produzem
• TNF (Fator de Necrose Tumoral) ? ? se liga a
  receptores
• ?indução de mediadores que
• causam grande dano tissular

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INFLIXIMABE

• Mecanismo de ação
• previne ligação na célula ?
• bloqueia TNF ?
• ? expressão Interferon ?
• alem disso Inter Leucina 6 inibida ? apoptose
  dos linfócitos T ativos

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INFLIXIMABE

• Indicações
• Adultos moderada grave
• indução/remissão clínica com inadequada
  resposta com terapia convencional
• doença fistulizante
• Crianças 2006-2007
• aprovado pelo FDA e EMEA, exceto ANVISA

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INFLIXIMABE

• Doses
• 5 mg/kg/dia até 3 ampolas
• ataques 0, 2, 6 semanas
• após, 8/8 semanas

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O QUE É ESPERADO PÓS INFLIXIMABE ?

• Remissões mais frequentes
• Descontinuação dos corticóides mais rapidamente
• Melhor cicatrização de fístulas
• Postergar cirurgias
• Cura da lesão

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INFLIXIMABE EFEITOS COLATERAIS

• Durante a infusão
• aperto na garganta
• dificuldade respiratória
• dor em aperto no peito
• ? ou ? PA
• ? tax
• tremores

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INFLIXIMABE EFEITOS COLATERAIS

• 3-12 dias após infusão
• febre
• rush
• cefaléia
• edema na face
• disfagia
• dor articular
• dor muscular

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• Rara forma de Linfoma não Hodgkin vindo de
• ?d T cell ( maioria )
• aß T cell
• A incidência é desconhecida, embora mais de 150
  casos tenham sido relatados na literatura desde a
  descrição original em 1981
• Maioria em jovens do sexo masculino

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• Pacientes tipicamente apresentam
• Hepatoesplenomegalia
• Sintomas de citopenias
• Sintomas constitucionais
• Ausência de linfadenopatia

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• Não há terapia efetiva para HSTCL , e a maioria
  dos casos sendo rapidamente fatais, mesmo após
  tentativas de Quimioterapia ou transplante de
  Medula Óssea.
• ¼ dos casos descritos foram relacionados à
  associação com terapia imunossupressora pós
  transplante de órgãos sólidos, incluindo a
  tiopurina

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• É caracterizado por anormalidades citogenéticas
  distintas
• Trissomia 8
• Isocromossomo 7 q
• anormalidades com esse cromossomo são bem
  descritas em doenças hematológicas, ocorrendo em
  pacientes tratados com azatioprina

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• O desenvolvimento de linfoma na Doença
  Inflamatória Intestinal (DII) tem sido tópico de
  grande interesse
• Estudos em DII têm demonstrado resultados
  conflitantes e é frequentemente difícil a
  dissociação entre
• gravidade da doença
• duração da doença
• risco atribuído a exposição às drogas

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• Recente estudo francês ( CESAME ), sugeriu um ?
  em 2x no risco de linfoma em pacientes com DII, a
  maioria ocorrendo em associação com terapia
  imunossupressora.
• Outro estudo (meta análise), concluiu que há um ?
  de 4x no risco de linfoma em pacientes com DII
  tratados com tiopurinas.

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• Como as análises não demonstraram a causa, é
  possível que o ? do risco de linfoma possa ser
  maior em virtude da doença em si que pela
  administração das medicações.
• Enquanto alguns estudos mostram que a terapia com
  as tiopurinas aumenta o risco relativo de
  linfoma, o risco absoluto é ainda muito pequeno e
  parece estar afastado em pacientes com bom
  controle da doença.

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• Experiências precoces sugerem que a terapia
  combinada é eficaz em reduzir a imunogenicidade
  do Infliximabe em doses esporádicas.
• Mais recentemente essa idéia tem sido contestada
  devido a ineficácia no sinergismo das drogas e a
  mínima redução da imunogenicidade quando drogas
  anti-TNF são usadas em doses regulares

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• Alem disso, sabe-se que o risco a curto prazo de
• infecções oportunistas aumenta
• significantemente com o uso de terapia
• combinada

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• Embora o nº de casos de linfoma tenham sido
  relatados em pacientes recebendo terapia anti-TNF
  por várias indicações, há falta de evidências
  conclusivas de um risco aumentado associado a
  esses agentes
• E em muitos casos, os pacientes têm sido expostos
  a múltiplas drogas imunossupressoras.

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• Grande proporção desses linfomas são EBV ,
  típica doença que aparece pela imunossupressão e
  não pelas drogas em si
• Frequência aumentada pelas tiopurinas
• Não relatado em pacientes com Infliximabe

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• Uma recente meta análise de 26 estudos sobre
  Infliximabe, Adalimumab e Certolizumabe
• 8843 pacientes 18,296 pacientes/ano
• Descrito um risco ? de linfoma associado a
  drogas anti-TNF, além das vistas com monoterapia
  com as tiopurinas
• Incidence Rate Ratio 1,50
• Mas com um Intervalo de confiância 95
• ( 0,43-6,57)

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• Resumindo
• O risco de linfoma nestes pacientes estava
  aumentado comparado com SEER Surveillance
  Epidemiology End Results Registry- database com
  
• IRR 2,88
• IC 95 ( 1,19-6,50)

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• - Apesar de ser modesto o ? no IRR, há uma maior
  preocupação com o aparecimento de HSTCL nos
  pacientes expostos a drogas anti-TNF para
  tratamento de DII, já que em 2007, 8 casos desse
  raro linfoma ocorreram em pacientes jovens
  tratados com a combinação de Infliximabe e
  tiopurinas

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• Antes de 1998, 6 casos de HSTCL foram descritos
  em pacientes com DII tratados com terapia com
  tiopurina apenas.
• Entre 1998 2006 foi descrito um grupo de 8
  casos de HSTCL em pacientes tratados com
  Infliximabe

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• Desses 8 casos
• 7 ocorreram em pacientes do sexo masculino
• 6 estavam recebendo drogas para DC
• 1 estava recebendo drogas para RCUI e
  desenvolveu linfoma com 58 anos de idade

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• Todos os 8 pacientes estavam recebendo
  concomitantemente terapia com tiopurina e
  Infliximabe
• variando de 1-20 infusões
• 5 anos antes do diagnóstico de HSTCL
• - 1 dos 8 casos estava recebendo Adalimumabe
  exclusivamente (para tratamento de artrite
  reumatóide).

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• - Desde os 8 casos reportados pelo FDA, mais 9
  casos foram reportados atualmente via FDA Adverse
  Event Reporting (AER)
• - Em 1 dos 9 casos a revisão da histologia
  descartou HSTCL, porém 1 caso recente de um
  paciente de 79 anos já foi comunicado ao FDA
  porém ainda não publicada formalmente

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• Destes 9 casos novos
• Maioria era do sexo masculino, com DC,
  recebendo terapia combinada
• 1 paciente recebeu exclusivamente Adalimumab
• 2 pacientes recebiam Infliximabe Adalimumabe

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• A notificação dos 9 casos em 15 meses até março
  de 2008, comparado com 8 casos em 8 anos, causa
  maior preocupação por parte dos pesquisadores.
• Os dados disponíveis hoje não são conclusivos
  para provar o verdadeiro aumento na incidência de
  HSTCL e sua causa

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• Interessante notar que excluindo os pacientes
• citados anteriormente, HSTCL não foi relatado
• na literatura reumatológica ou dermatológica em
• pacientes tratados com anti TNF.

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• Terapia combinada com tiopurina é usada em
• DII
• Mas não em artrite reumatóide (metotrexate)
• Espondilite anquilosante (anti-TNF somente)
• Psoríase (monoterapias com anti-TNF ou com
  metotrexate)
• - O que sugere que as tiopurinas são importantes
  para a patogênese de HSTCL.

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• - Embora os exatos mecanismos precisem ser
  esclarecidos, é plausível que a inibição dos
  agentes anti-TNF resultam em perda da função
  imune, afetando particularmente a detecção e
  eliminação de células com anormalidades
  cromossômicas, como ocorre com as tiopurinas

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• Possíveis alterações no metabolismo da tiopurina
  em pacientes recebendo terapia anti-TNF pode ser
  uma das causas.
• Assim, monoterapia com anti-TNF pode oferecer
  maior segurança em pacientes com DII.

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• Com a preocupação em reduzir a exposição
  combinada com tiopurinas e anti TNF um estudo
  está sendo realizado pela SONIC
• Comparando monoterapia com Aza ou monoterapia
  com Infliximabe com tratamento combinado para DC.
• Resultados iniciais estão sendo aguardados

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• - Finalmente, o sucesso no tratamento de HSTCL em
  pacientes sem DII, usando Alemtuzumabe e
  Cladribina, CVAD ( ciclofosfamida, vincristina,
  dexametasona e doxorubimicina) e transplante
  halogênico de MO, dá maior esperança para
  pacientes que desenvolvem HSTCL no decorrer do
  tratamento para DII

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• Conclusão
• É melhor lembrar que a história/pesquisas HSTCL
  estão em andamento.
• Saberemos mais no próximo ano do que agora.
• Sabemos que o Infliximabe funciona para DII,
  mas ainda não sabemos qual estratégia ideal para
  o uso deste agente.

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LINFOMA HEPATOESPLÊNICO MEDIADO POR CÉLULAS T

• - Mackey e cols. nos lembram que não sabemos tudo
  sobre os potenciais eventos adversos, ou se tem
  algo que possamos fazer pra diminuir este risco.
• - É esperado que todo paciente que receba
  Infliximabe seja orientado com relação a
  medicação, sendo que a decisão terapêutica seja
  baseada nas evidências clínicas atuais

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