Farmacoterapia de los procesos tromboemb

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• Farmacoterapia de los procesos tromboembólicos.
  Heparinas. Anticoagulantes orales. Fibrinolíticos
  y antifibrinolíticos. Agregación plaquetaria. (2
  h)
• Lípidos (1 h)
• Farmacología clínica cardíaca, Insuficiencia
  cardíaca. Arritmias. Angor (2 h)Hipertensión
  (1 h)

Modificación 29-03-10
2

• Cardiopatia isquémica
• Angina
• Nitratos
• Antagonistas del calcio
• Bloqueantes ?
• Infarto
• Antiagregantes
• Fibrinolisis
• Oxígeno
• Bloqueantes ?
• IECA
• Nitratos
• Opioides
• Antiarrítmicos
• Amiodarona
• Antagonistas del calcio
• Bloqueantes ?

• Insuficiencia
• IECA
• ARA II
• Bloqueantes ?
• Digoxina
• Diuréticos
• Vasodilatadores (hidralazina) dinitrato
  isosorbide
• Dopaminérgicos
• Antihipertensivos
• IECA
• ARA II
• Bloqueantes ?
• Antagonistas del calcio
• Diuréticos

Antiagregantes (AAS) y estatinas como tratamiento
de fondo
3
(No Transcript)
4
(No Transcript)
5

• Heparinas
• Anticoagulantes orales
• Antiagregantes plaquetarios
• Fibrinolíticos y antifibrinolíticos

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Venous thromboembolism affects 1 to 2 adults per
1000 annually and is the third most common cause
of vascular death after myocardial infarction and
stroke. The current standard treatment is
rapidly acting parenteral anticoagulation for 5
to 7 days followed by at least 3 months of
treatment with a vitamin K antagonist.
Treatment with a vitamin K antagonist requires
frequent monitoring of the international
normalized ratio (INR), and multiple interactions
of vitamin K antagonists with foods and other
drugs have been reported. N Engl J Med 2009361.
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• Heparinas
• Heparina no fraccionadas (HNF)
• Heparinas fraccionadas o de bajo peso molecular
  (HBPM, heparinoides)
• Derivados sintéticos Fondaparinux
• Antitrombinas parenterales
• Hirudina (lepidurina, desidurina, hirulog)
• Inhibidores sintéticos de bajo PM (argatroban)
• Anticoagulantes orales
• Acenocumarol
• Inhibidores orales de la trombina.

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Heparinas

• Sustancia natural (células cebadas de pulmón,
  hígado e intestino)
• No son una sustancia única,
• La HNF es una mezcla de polímeros (PM entre 3 y
  30 kD). Según fuente (intestino de cerdo, pulmón
  bovino,...) y método de extracción en un mismo
  preparado coexisten entre 10 y 30 especies
  moleculares
• Las HBPM más homogéneos (3-9 kD)
• La potencia se cuantifican en unidades de
  actividad (USP) y no en peso

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Mecanismo de acción

• Heparina Inhibe la coagulación (in vivo e in
  vitro) al unirse a la antitrombina III, cambiando
  su conformación y aumentando 1000 veces la
  velocidad con que inactiva varios enzimas de la
  cascada
• Actividad inhibitoria equivalente frente a la
  trombina y factor X
• Dosis altas interfieren agregación plaquetas
• HBPM aumentan los efectos de ATIII sobre el
  factor X pero no su acción sobre la trombina
• No se fijan a las plaquetas y no inhiben
  agregación

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Farmacocinética

• HNF
• i.v actúa de forma inmediata,
• s.c. 40-120 min, gran variación individual y
  efectos más erráticos.
• HBPM
• Máximo nivel plasmático 2-4 h tras i.v. y 3-6 h
  tras s.c.
• Vida ½ más larga (eliminación renal) -
  Dosificación menos frecuente (autoinyección)
• Efectos predecibles (se ajusta a peso sin
  necesidad de monitorización)
• Situaciones especiales
• Ninguna heparina pasa la placenta (sustituye
  anticoagulantes durante embarazo)
• La insuficiencia renal modifica mucho su cinética
  (s/t HBPM)

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Difieren considerablemente en su composición y no
puede asumirse que dos preparaciones con una
actividad Anti-factor Xa similar produciran un
efecto antitrombotico equivalente. Consultar
dosificación recomendada para cada uno
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Efectos adversos

• Hemorragia (severa 1-5, menor hasta 24 de los
  pacientes)
• Más riesgo
• Dosis altas
• Antecedentes hemorrágicos del paciente
• Uso concomitante de antiplaquetarios o
  fibrinolíticos
• Cirugía, trauma reciente,.
• Más frecuente al principio del tratamiento
• Tratar con sulfato de protamina i.v.
• Mas eficaz frente a heparina que HBPM
• 50 mg para cada 5000 UI de Heparina i.v. en bolo
  administrada recientemente (menos de 60 min?)
• Si la heparina es s.c. las dosis mas altas y mas
  repetidas
• Puede producir hipotensión y bradicardia (tras
  administración rápida) o reacciones alérgicas.

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Efectos adversos (II)

• Trombocitopenia
• Leve y transitoria que aparece al comienzo (5-10
  días) del tratamiento (frecuente, 0.5)
• Otra grave (lt100.000 plaquetas ul), poco
  frecuente 5-15 días después de comenzar
  tratamiento, de mecanismo inmunológico con riesgo
  (50-75) de complicaciones trombóticas (arterial
  o venosa)
• Menos frecuente con HBPM
• Interrumpir tratamiento
• Tromboembolismos
• Osteoporosis tras tratamientos prolongados (3-6
  meses o más) con dosis elevadas.
• Otros lesiones dérmicas, urticaria, reacciones de
  hipersensibilidad (raras con HBPM),...

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• Heparina
• Prevención y tratamiento (dosis altas) de la
  enfermedad tromboembólica venosa,
• Trombosis y embolismo pulmonar
• Trat. inicial angina inestable e infarto
  miocardio
• Cirugía..
• Utilizáción quirófano, U.C.I., fallo renal
• Via s.c., i.v. o perfusión
• Farmacocinetica NO lineal
• Respuesta impredecible Control de laboratorio
  precoz (tiempo de tromboplastina parcial activada
  (TTPA) reflejo de la acción antitrobina) para
  lograr valores entre 1.5-2.5
• Trombocitopenia
• Barata

• HBPM
• Prevención (dosis bajas) y tratamiento de la
  enfermedad tromboembólica venosa
• Trombosis y embolismo pulmonar
• Trat. inicial angina inestable
• Utilización ambulatoria dosis única (ó x2)
  diaria ajustada al peso
• s.c.
• Farmacocinetica líneal
• Respuesta predecible No necesita control
  laboratorio
• NO prolongan el TTPA y se valora por INR (Razón
  normalizada internacional del tiempo de
  protombina)
• Cuidado en obesidad (mórbida) e insuficiencia
  renal
• Menor riesgo de trambocitopenia
• Mas caras, menor estancia hospitalaria

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Embarazadas, pacientes con tratamiento
anticoagulante que desarrollan tromboembolismo
venoso recurrente Si el riesgo de
tromboembolismo es limitado, mejor dar
aspirina Si el riesgo es elevado empezar con
heparina hasta logra el máximo efecto de los
anticoagulantes orales
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Mecanismo de acción Antitrombinas
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Otros antitrombóticos

• Antitrombinas Hirudina (lepirudina y desidurina)
• Inhibe todas las acciones de la trombina sin
  actuar sobre ATIII, y es capaz de actuar sobre la
  trombina unida la coágulo
• Buena relación dosis-efecto
• No trombocitopenia
• Más efectiva que la heparina por vía parenteral
• Produce una hemorragia que no puede ser tratada
  con protamina y son difíciles de controlar
• Se utiliza en pacientes con trombosis arterial o
  venosa que presentan trombopenia inducida por
  heparina

En el futuro V.O.
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(No Transcript)
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Anticoagulantes Orales Acenocumarol
No existen grandes diferencias entre ellos W
mayor estabilidad terapéutica a largo plazo A
tarda menos en normalizar los valores de
hemostasia tras interrupción

• Anticoagulante solo in vivo y necesita de un
  período de latencia (12-24 h)
• Altera la acción de la Vit. K (esencial para la
  síntesis hepática de factores II, VII, IX y X)
• Inhiben 30-50 factores de coagulación
  dependientes Vit. K
• Las moléculas producidas 10-40 actividad
  biológica normal

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Farmacocinética

• Tras lograr niveles máximos debe transcurrir un
  tiempo para ejercer su efecto, ya que tienen que
  agotarse los factores de coagulación sintetizados
  previamente (hasta 60 h)
• Todos se absorben bien v.o., atraviesan placenta
  y están en la leche materna. Se eliminan s/t por
  metabolización hepática

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Normalmente el menor INR resulta igual de eficaz
con menos efectos adversos
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NEJM 2003 349 675-83
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Variabilidad en la respuestas e interacciones (I)

• Pequeño resistentes a acenocumarol y no a
  warfarina
• Buena correlación dosis nivel plasmático
  efecto
• Con tratamiento prolongados aparecen variaciones
  en la respuesta por
• El paciente no sigue bien la pauta
• Los métodos de valoración de los laboratorios
  varían
• Interacciones

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Variabilidad en la respuestas e interacciones (II)

• Cambios en los niveles de Vit K
• Modificaciones en la dieta o por fármacos que
  afectan órganos implicados en su síntesis,
  metabolización o eliminación
• En la capacidad absortiva (síndromes de pobre
  absorción en grasa o diarreas)
• Estado función hepática (metabolismo de la Vit K,
  de los factores de coagulación o del propio
  anticoagulante)
• Interacción con otros fármacos que modifiquen los
  niveles

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(No Transcript)
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Efectos adversos

• Hemorragia (visible u oculta)
• Relaciónado con niveles plasmáticos (lt5 año con
  INR 2-3)
• Aparece en lugares distintos (TD, renales,
  mucosas, ...) y por causas diversas
  (traumatismos, ulceraciones,)
• Consumo de AAS concomitante!!!!
• Si el INR es adecuado sospecha de cancer u otro
  proceso en lugar de hemorragia
• Otras diarrea, necrosis del intestino delgado,
  urticaria, alopecia, necrosis de la piel

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Efectos adversos (II)

• Pasa la barrera placentaria
• Primer trimestre cuadro (5-10) con hipoplasia
  nasal, obstrucción vías respiratorias superiores,
  calcificación condral generalizada, falanges
  cortas, y, en ocasiones, retraso mental,...
• Tercer trimestre hemorragias en el recién nacido

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(No Transcript)
29
Vit K

• Vía oral (1 mg), s.c. ó i.v (0.5 mg).
• Su efecto comienza a las 3-4 h y el tiempo de
  protrombina se normaliza a las 12-24h.
• Si el paciente continua precisando terapéutica
  anticoagulante oral tras la vit K a dosis altas,
  puede ser necesario el tratamiento concomitante
  con heparina en los días siguientes hasta que el
  efecto de la vit K haya sido revertido
• En las hemorragias bucales es buena opción el
  antifibrinolítico ácido tranexámico en forma de
  enjuague oral

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Suspensión de la Anticoagulación

• No produce una reducción inmediata de los efectos
  
• Actitud terapéutica según la importancia del
  sangrado o la intensidad de la coagulación,
  pudiendo
• Reducir o cesar el tratamiento
• Vit K (0.5-1 mg v.o., s.c. ó i.v.)
• Transfundir plasma fresco en casos de sangrado
  grave o cirugía urgente (el volumen necesario es
  c/s demasiado grande)
• Concentrados de complejo protrombínico (cuando
  hay amenaza vital)

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Utilización clínica

• Prevención o recurrencia tromboembolismo venoso
  profundo o embolismo pulmonar trás
• Heparina inicial
• Pacientes con cirugía ortopédica o ginecológica
• Prevención embolismo sistémico en infarto agudo
  de miocardio, válvulas y fibrilación auricular
  crónica

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Fibrinólisis

• Fibrinolíticos
• estreptoquinasa, anistreplasa, estafiloquinasa
  recombinante
• uroquinasa, activador del plasminógeno de tipo
  uroquinasa de cadena única (rscu-PA ó saruplasa)
• activador tisular del plasminógeno o alteplasa,
  reteplasa, tecnecplasa, lanoteplasa.
• Todos activadores del plaminógeno
• Administración parenteral
• Estreptoquinasa muy antigénica y no se puede
  administrar más de una vez en 4-5 años ( y nunca
  trascurridas 48 de la 1ª dosis)

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Fibrinólisis

• Administración en la fase inicial del infarto de
  miocardio (en las primeras 6 h)
• Con independencia de edad, sexo o localización
  infarto
• Retinotapia diabética proliferativa o la
  menstruación no son contraindicación

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Fibrinólisis Complicaciones

• Hemorragia
• Arrítmias transitorias tras reperfusión miocardio
  isquémico
• Contraindicaciones
• Absolutas disección aórtica, hemorragia cerebral
  previa, historia de aneurisma cerebral o
  malformación arterio-venosa, neoplasia
  intracraneal, sangrado interno,
• Relativas Hipertensión severa incontrolada, uso
  de anticoagulantes, cirugía/traumatismo/sangrado
  reciente, embarazo,
• Cesar tratamiento y administrar plasma fresco o
  crioprecipitado

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Inhibidores de la fibrinolisis

• Acd. Tranexámico y ?-aminocaproico
• Inactivan el plasminógeno
• Prevención hemorragias postquirúrgicas y post
  traumáticas
• Administración oral y pocos efectos adversos

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La terapéutica antiagregante es poco espectacular
y exige valorar su eficacia mediante estudios
epidemiológicos gigantes.

• pero tiene un papel profiláctico cada vez más
  definido (angiplastia, stems,)

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Insensible a AAS
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Antiagregantes plaquetarios

• Modulando la vía del ácido araquidónico
• Inhibición COX-1 AAS, sulfinpirazona, trifusal,
  flubiprofeno e indobufeno
• Inhibición tromboxano sintetasa
• Bloqueo receptores TXA2
• Interferencia con la función del complejo
  GPIIb/IIIa
• Inhibición de mecanismos dependientes de ADP
  ticlopidina y clopidogrel
• Antagonistas del complejo abciximab (anticuerpos
  monoclonales) tirofibán, eptifibatida (péptidos
  sintéticos)
• Modulación de mecanimos relacionados con AMPc y
  GMPc
• PgI2 y derivados (iloprost)
• Inhibición de fosfodiesterasas dipiridamol

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Antiagregantes plaquetarios

• Modulando la vía del ácido araquidónico
• Inhibición COX-1 AAS, sulfinpirazona, trifusal,
  flubiprofeno e indobufeno
• Inhibición tromboxano sintetasa
• Bloqueo receptores TXA2
• Interferencia con la función del complejo
  GPIIb/IIIa
• Inhibición de mecanismos dependientes de ADP
  ticlopidina y clopidogrel
• Antagonistas del complejo abciximab (anticuerpos
  monoclonales) tirofibán, eptifibatida (péptidos
  sintéticos)
• Modulación de mecanimos relacionados con AMPc y
  GMPc
• PgI2 y derivados (iloprost)
• Inhibición de fosfodiesterasas dipiridamol

Al actuar sobre vias diferentes efectos aditivos
o sinergísticos Combinaciones AAS Ticlopidina,
AAS Clopidogrel
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Uso clínico de los antiagregantes

• Prevención de troboembolismo cerebral (aspirina)
• Prevención secundaria tras infarto de miocardio
  (aspirina, clopidogrel fibrinolítico)
• Mortalidad tras infarto
• 13.2 sin tratamiento
• 10.5 tras AAS o estreptoquinasa
• 8 tras AAS estreptoquinasa
• No se incrementó el riesgo de ictus o sangrado

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AAS
Los AINE inhibidores reversibles interfieren con
el efecto antiagregante

• Antiagregante débil pero muy barato
• Inhibición irreversible de la COX manifestada a
  los 30 min de su administración.
• El rango de dosis más habitual (50-75/165-325
  mg/día) consiguen inhibición completa COX-1
• Dosis mayores no más efectivas salvo pequeño
  resistentes a AAS, donde empleamos dosis gt 500 mg
• 30 cardíacos responden poco o nada
• Tras infarto 300 mg cuanto antes y 75-300 mg a
  continuación

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Dipiridamol

• Vasodilatador e inhibidor moderado de la
  agregación
• Efecto
• Inhibe la fosfodiesterasa (? AMPc
  intraplaquetario)
• Pocas ventaja sobre AAS ni solo ni asociado a él
• Ùnica indicación aceptada anticoagulantes en
  profilaxis de tromboembolismos tras cirugía
  válvulas cardíacas

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Ticlopidina

• Tienopiridina que inhibe de forma irreversible el
  receptor purinérgico plaquetario P2Y12
• Profármaco que requiere conversión en su forma
  activa por el P450 hepático
• Efecto prolongado (persiste varios días tras su
  retirada) independiente de su permanencia en
  plasma
• Efectos adversos frecuentes (nausea, vómitos,
  diarrea) serios (neutropenia severa,
  agranulocitosis, monitorizar células blancas y
  plaquetas)
• Usos Tan bueno como AAS en prevención secundaria
  stroke creciente interés en complicaciones de
  angina inestablesin embargo por su toxicidad se
  reserva para pacientes intolerantes o donde
  fracasa AAS

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Clopidogrel

• Tienopiridina, relacionado con y más activo que
  la ticlopidina, acción mas prolongada y mejor
  tolerado (?)
• Inhiben la agregación inducida por ADP de forma
  selectiva y no competitiva. Su efecto es dosis
  dependiente y aumenta conforme el tiempo de
  acción se prolonga (Profarmaco)
• La acción antiagregante plena tarda 4-7 días y su
  efecto perdura 5-7 tras cesar dosis (75 mg/día)
• Dosis agudas elevadas (gt300 mg) consiguen efecto
  en 4-6 h
• Combinación con AAS en la mayoría de indicaciones

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Clopidogrel (II)

• Se absorben bien v.o. y la biodisponibilidad
  mejora al ingerirse con alimentos
• La concentración plasmática aumenta en el anciano
  y en insuficiencia hepática, pero no afecta su
  actividad
• No atraviesa BHE pero sí pasa a leche.

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(No Transcript)
47
NEJM 2004, 355, 277