Presentaci

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UN MODELO NEURONAL Y MOLECULAR DE LA MEMORIA
LA POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO (PLP) Inmacul
ada Cubero Talavera Departamento de Neurociencia
y Ciencias de la Salud Universidad de
Almería
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TEMA 20. UN MODELO NEURONAL Y MOLECULAR DE LA
MEMORIA LA POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO
(PLP) 1. UNA BREVE INTRODUCCIÓN HISTÓRICA
HIPÓTESIS NEURALES PARA UN FENÓMENO
PSICOLÓGICO 2. CARÁCTERÍSTICAS Y FASES DE LA
PLP DESCRIPCIÓN DEL FENÓMENO 3. LA PLP
MECANISMO DEL APRENDIZAJE Y LA MEMORIA? 4. EL
PSICÓLOGO Y LA PLASTICIDAD NEURAL PERPECTIVAS DE
FUTURO
3
2. UNA BREVE INTRODUCCIÓN TEÓRICA HIPÓTESIS
NEURALES PARA UN FENÓMENO PSICOLÓGICO
S. RAMÓN Y CAJAL EL AMACENAMIENTO DE
INFORMACIÓN, LA MEMORIA ES UN FENÓMENO FÍSICO
QUE OCURRE EN LAS SINÁPSIS ENTRE CÉLULAS
D. HEBB ESTABLECÍA UN MODELO TEÓRICO SOBRE
DICHAS MODIFICACIONES. LA POTENCIACIÓN DE LAS
CONEXIONES DEPENDIENTES DE CO-ACTIVACIÓN
BLISS LÖMO PRIMEROS INVESTIGADORES QUE
DESCRIBEN UN FENÓMENO DE POTENCIACIÓN DE
RESPUESTA DEPENDIENTE DE ACTIVIDAD LA PLP
CARÁCTER ASOCIATIVO
HIPOCAMPO
4
4. DEFINICIÓN Y CARACTERÍSTICAS DE LA PLP UNAS
NOTAS PREVIAS
1. La PLP es un fenómeno de plasticidad
dependiente de actividad inherente a la
mayoría de las sinapsis excitatorias. 2. Se ha
descrito en numerosas regiones Hipocampo,
Córtex, tronco cerebral, médula, cerebelo
(DLP). Ocurre in vitro e in vivo 2. No debe
entenderse como un proceso unitario. Existen un
conjunto de fenómenos de PLP y un conjunto de
protocolos experimentales de inducción
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QUÉ ES LA PLP?


PROTOCOLO PLP TRENES PULSOS ALTA FRECUENCIA
(50-100HZ)
CÉLULA 1 CA3
ESTÍMULO
CÉLULA 2 CA1
RESPUESTA POTENCIADA
NO RESPUESTA
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LA POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO EN EL
HIPOCAMPO POTENCIACIÓN DE CA1 TRAS ESTIMULACIÓN
DE LA COLATERAL DE SCHAFFER
CA3
SCHAFFER COL
CA1
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MONTAJE EXPERIMENTAL
REGISTRO
COLATERAL SCHAFFER
CA1
CA3
PLP EN CA1 HIPOCAMPO
PLP LARGO PLAZO
Potenciales postsinápticos
PLP CORTO PLAZO
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FORMAS DE POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO
CORTO PLAZO (lt 30 m)
LARGO PLAZO (gt1 Hora// Días)
NO DEPENDIENTE SÍNTESIS PROTEÍNAS
DEPENDIENTE SÍNTESIS PROTEÍNAS
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FASES DE LA PLP
COOPERATIVIDAD
INDUCCIÓN
INPUT-ESPECÍFICA
ASOCIATIVIDAD
EXPRESIÓN
CONSOLIDACIÓN
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4.2. LA FASE DE INDUCCIÓN DE LA POTENCIACIÓN
A LARGO PLAZO
11
4.2.1. LA COOPERATIVIDAD LA NECESIDAD DE UNA
SEÑAL INTENSA DURANTE LA FASE DE INDUCCIÓN
LA INDUCCIÓN DE PLP PRECISA DE UNA INTENSA
DESPOLARIZACIÓN EN LA MEMBRANA POSTSINÁPTICA EL
UMBRAL DE LA PLP PARA ELLO, EL PROTOCOLO
EXPERIMENTAL DEBE EMPLEAR LA ESTIMULACIÓN DE UN
CONJUNTO DE FIBRAS SIMULTÁNEAMENTE.
4.2.3. INPUT ESPECÍFICIDAD EL PODER
COMPUTACIONAL DE LAS SINÁPSIS
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4.2.3. LA ASOCIATIVIDAD LAS VENTANAS TEMPORALES
EN LA INDUCCIÓN DE LA PLP
LA ASOCIATIVIDAD COMO FENÓMENO NEUROFISIOLÓGICO
LA COINCIDENCIA TEMPORAL DE ACTIVIDAD LOS
POTENCIALES DENDRÍTICOS (PD) Y EL RITMO THETA
LA ASOCIATIVIDAD COMO FENÓMENO MOLECULAR LOS
MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR LAS
PROTEINQUINASAS Y LAS FOSFATASAS
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LA ASOCIATIVIDAD COMO FENÓMENO NEUROFISIOLÓGICO
COINCIDENCIA DE ACTIVIDADES lt 10 ms
PRE
POST
GABA
Ritmo Theta
POTENCIALES DENDRÍTICOS (PD)
PD
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LA ACTIVIDAD THETA, LA PLP EN EL HIPOCAMPO Y EL
APRENDIZAJE UN MECANISMO DE FILTRADO Y
AMPLIFICACIÓN ?
MODELO PROPUESTO EL CONTROL DE LA
SUSCEPTIBILIDAD A LA INDUCCIÓN DE
PLASTICIDAD REGULADA A TRAVÉS DE LA DE LA
INHIBICIÓN GABAÉRGICA THETA. SOLO ESTÍMULOS
INTENSOS (RELEVANTES) PASAN LA BARRERA DE LA
INHIBICIÓN DE GABA NEURONAS EN MODO
OPERATIVO/NO-OPERATIVO
ACTIVIDAD THETA 4-12 Hz
(interneuronas Theta en el hipocampo)
ASOCIADA TRADICIONALMENTE AL
APRENDIZAJE LA EXPLORACIÓN DE
UN ENTORNO NO-FAMILIAR EN PLP IN
VIVO, RESULTA LA FRECUENCIA DE INDUCCIÓN ÓPTIMA
IN VITRO, EL ACOPLAMIENTO DE LOS TRENES
EN FASE POSITIVA THETA ( PERIODO
REFRACTARIO DE LA INTERNEURONA), MAXIMIZA LA
PLP REFLEJA TRANSMISIÓN INHIBITORIA
GABAÉRGICA PARADOJA?
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4.2.1. LA ASOCIATIVIDAD LAS VENTANAS TEMPORALES
EN LA INDUCCIÓN DE LA PLP
LA ASOCIATIVIDAD COMO FENÓMENO NEUROFISIOLÓGICO
LA ASOCIATIVIDAD COMO FENÓMENO MOLECULAR
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ELEMENTOS DE UNA SINÁPSIS EXCITATORIA DE
GLUTAMATO EN HIPOCAMPO
mGLU
AMPA
NMDA
K, Na
Pro.G
Ca
GABA
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ESTIMULACIÓN EXCITATORIA DE BAJA FRECUENCIA
MEMBRANA PRESINÁPTICA

SINÁPSIS DÉBIL

Ca


NMDA
AMPA
K, Na
MEMBRANA POSTSINÁPTICA
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PROTOCOLO PLP ESTIMULACIÓN DE ALTA FRECUENCIA
MEMBRANA PRESINÁPTICA
RECEPTOR NMDA DETECCIÓN COINCIDENCIA ACTIVIDAD
PRE-POSTSINÁPTICA
Mg
AMPA
NMDA
K, Na
Despolarización
ACTIVACIÓN DE CASCADAS DE SEÑALIZACIÓN
INTRACELULAR
Ca
MEMBRANA POSTSINÁPTICA
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EL BALANCE ENTRE PROTEINQUINASAS Y FOSFATASAS
PROTEIN-QUINASAS
PLP
DLP
PROTEIN-FOSFATASAS
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EL BALANCE ENTRE PROTEINQUINASAS Y FOSFATASAS
Ca2
Ca2
Ca2
Ca2
CaMKII
ADENILCICLASA
CALCINEURINA
AMPc
CaMKIIp.
CaMKIIp.
PP1 inact
PP1 activa
(PO)
PKA
PLP
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LA CaMKII EN ESTADO ACTIVO (AUTOFOSFORILADA)
QUEDA ATRAPADA EN LA PSD
LA AUTOFOSFORILACIÓN DE LA CaMKII EL
MANTENIMIENTO DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA
INDEPENDIENTE DEL CALCIO
Mg
mGLU
NMDA
AMPA
PO3
Ca2
ProG
Ca2
Ca2
IP3
Na, K
CaMKII
Calmodulina (CaM)
PO3
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FASE INDUCCIÓN PLP PRUEBAS EXPERIMENTALES
1. MANIPULACIONES FARMACOLÓGICAS
3. ESTUDIOS CON CEPAS MANIPULADAS GENÉTICAMENTE
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FASES DE LA PLP
ASOCIATIVIDAD
INDUCCIÓN
COOPERATIVIDAD
INPUT-ESPECÍFICA
EXPRESIÓN
CONSOLIDACIÓN
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4.3. LA FASE DE EXPRESIÓN DE LA POTENCIACIÓN A
LARGO PLAZO
25
LA EXPRESIÓN DE LA PLP PERMANENCIA DE UNA
RESPUESTA FORTALECIDA EN AUSENCIA DE LA SEÑAL
DE CALCIO MECANISMOS MOLECULARES
MECANISMOS POSTSINÁPTICOS
MECANISMOS PRESINÁPTICOS
CAMBIOS FUNCIÓN Y/O NÚMERO RECEPTORES AMPA
AUMENTO EN LA LIBERACIÓN DE GLUTAMATO SEÑALES
RETRÓGRADAS
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EXPRESIÓN DE LA PLP
CO NO AR.A
Aumento liberación Glutamato
EXPRESIÓN DE SINÁPSIS FORTALECIDA
Mg
AMPA
NMDA
K, Na
POTENCIAL ACCIÓN
CaMKII
PO3
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UN MODELO POSTSINÁPTICO EN LA PLP PRUEBAS
EXPERIMENTALES
1. MEDIDAS NEUROFISIOLÓGICAS MEDIDA DE
AMPLITUD Y FRECUENCIA DE PPSEm MEDIDA DE
CORRIENTES GLIALES TRANSPORTADORES GLUTAMATO
2. MEDIDAS FARMACOLÓGICAS ANTAGONISTAS AMPA
USO-DEPENDIENTES 3. MEDIDAS BIOQUÍMICAS
MARCAJE DE RECEPTORES ANTES/DESPUÉS PLP LAS
SINAPSIS SILENCIOSAS
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SINÁPSIS FORTALECIDA
PROTEINAS PSD Y LA REORGANIZACIÓN DE LA PSD
INSERCIÓN DE NUEVOS RECEPTORES AMPA EN LA PSD
CAMBIOS FUNCIONALES EN EL RECEPTOR AMPA AFINIDAD
POR GLU, CONDUCTANCIA, TIEMPO DE APERTURA
AMPA
K, Na
CaMKII
1 hora post-inducción
PO3
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FASES DE LA PLP
ASOCIATIVIDAD
INDUCCIÓN
COOPERATIVIDAD
INPUT-ESPECÍFICA
EXPRESIÓN
CONSOLIDACIÓN
30
4.4. LA FASE DE CONSOLIDACIÓN DE LA
POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO
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MECANISMOS MOLECULARES EN LA CONSOLIDACIÓN DE
UNA PLP
Ca2
AMPc
PKA (2ª oleada 3-6 horas)
MAPK
c
c
NUCLEO CELULAR
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REGULACIÓN EXPRESIÓN GENÉTICA DEPENDIENTE DE
ACTIVIDAD
NUCLEO CELULAR
-
MAPK
CRE
EXPRESIÓN
CREB-2

PO3
C
CREB-1
CRE
EXPRESIÓN
PO3
ARNm Y SÍNTESIS PROTEÍNAS INTEGRINAS, MOL.
ADHESIÓN, PROTEÍNAS DE CITOESQUELETO,
NEUROTROFINAS....
HIPÓTESIS DEL TAGGING
MODIFICACIONES ESTRUCTURALES SINÁPSIS
PERFORADAS ?
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5. LA POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO MECANISMO DE
LA MEMORIA ?
5.1. CRITERIOS DE EVALUACIÓN DE LA HIPÓTESIS
1. APRENDER Y MEMORIZAR DEBE INDUCIR PLP
DETECTABLE EN EL CEREBRO 2. GENERAR PLP DEBERÍA
SUPONER EXPRESIÓN DE MEMORIAS NO ENTRENADAS 3.
MANIPULACIONES DE LA PLP ANTES DE UN APRENDIZAJE,
DEBEN ALTERAR LA MEMORIA POSTERIOR DE LA TAREA
ALTERACIÓN ANTERÓGRADA LOS ESTUDIOS DE
SATURACIÓN 4. MANIPULACIONES QUE ALTEREN LA PLP
INDUCIDA POR UN APRENDIZAJE PREVIO, DEBEN
BLOQUEAR LA MEMORIA ALTERACIÓN RETRÓGRADA
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5.2. ESTRATEGIAS EXPERIMENTALES UTILIZADAS
1. MANIPULACIONES NEUROFISIOLÓGICAS TIENE
SENTIDO BUSCAR VARIACIONES MESURABLES TRAS EL
APRENDIZAJE? 2. MEDICIONES FARMACOLÓGICAS LOS
FÁRMACOS DE LA PLP Y SUS EFECTOS EN LAS
DIVERSAS FASES DEL APRENDIZAJE Y LA MEMORIA
LOS ESTUDIOS DE CORRELACIÓN DE LAS VENTANAS
TEMPORALES DE SUSCEPTIBILIDAD CONDUCTUAL AL
FÁRMACO Y LA VENTANA DE ACTIVIDAD EN
PLP 3. ESTUDIOS CON MANIPULACIÓN GENÉTICA
TRANSGÉNICOS Y KNOCKOUTS 3.1. DE
PRIMERA GENERACIÓN 3.2. DE SEGUNDA GENERACIÓN
EL CONTROL ESPACIAL 3.3. DE TERCERA GENERACIÓN
EL CONTROL ESPACIAL/TEMPORAL (el
sistema de Doxiciclina)
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6. PLASTICIDAD SINÁPTICA Y APRENDIZAJE
DEPENDIENTE DE HIPOCAMPO
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MANIPULACIONES FARMACOLÓGICAS EFECTOS EN LA PLP
EL APRENDIZAJE ESPACIAL
NMDA BLOQUEO DEL APRENDIZAJE ESPACIAL EN LAB.
MORRIS BLOQUEO DEL APRENDIZAJE DE OLORES
BLOQUEO DEL APRENDIZAJE CONTEXTUAL EN ADQUISICIÓN
DE REC BLOQUEO DEL APRENDIZAJE DE ALTERNANCIA
ESPACIAL INESTABILIDAD CAMPOS RECEPTIVOS DE LAS
CÉLULAS DE LUGAR LAS QUINASAS PKA (EFECTOS EN
ADMINISTRACIONES TARDÍAS), CaMKII (EFECTOS EN
ADMINISTRACIÓNES INMEDIATAS) LOS RECEPTORES
AMPA AGONISTAS AMPAKINAS Y FACILITACIÓN DEL
APRENDIZAJE
RECEPTORES NMDA (APV, AP5) efectos en PLP vs
transmisión basal. RECEPTORES AMPA
AMPAQUINAS MANIPULACIÓN DE LAS CONCENTRACIONES
INTRACELULARES DE CALCIO (FÁRMACOS QUELANTES
EGTA). TÉCNICAS DE IMAGEN EN ESPINAS
DENDRÍTICAS. RECEPTORES mGLU. (AP3, AP4)
moduladores de la plasticidad? LAS QUINASAS
CaMKII Y LA PKA LAS FOSFATASAS LA
CALCINEURINA.
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MANIPULACIONES GENÉTICAS
RESUMEN DE LOS RESULTADOS EN HIPOCAMPO
INDUCCIÓN/EXPRESIÓN DE PLP Y ADQUISICIÓN/EXPRESIÓ
N DE APRENDIZAJE ESPACIAL
CaMKII (SILVA Y COLS, 1992 MAYFORD Y COLS,
1996 CHO Y COLS, 1998)
NMDA-R1 (
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TAREAS ESPACIALES DEFECTOS DE ADQUISICIÓN EN
MUTANTES
PLP
MUTANTE
CEPA NATURAL
MEMORIA ESPACIAL
LATENCIA ESCAPE
PRUEBA DE TRANSFER
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CAMPOS RECEPTIVOS DE LAS CÉLULAS DE LUGAR
CEPA NATURAL
CAMPOS RECEPTIVOS ESTABLES
CEPA TRANSGÉNICO
CAMPOS RECEPTIVOS INESTABLES
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RESUMEN DE LOS RESULTADOS EN HIPOCAMPO PLP Y
APRENDIZAJE ESPACIAL
CALCINEURINA E INDUCCIÓN (MALLERET Y COLS,
2001) TRANSGÉNICOS AUSENCIA DE CALCINEURINAPOTEN
CIACIÓN DE LA MEMORIA
CONSOLIDACIÓN PKA (ABEL Y COLS, 1997)
TRANSGÉNICO SOBRE- EXPRESANDO SUBUNIDAD
INHIBITORIA DE PKA EN CA1 (ACTIVIDAD PKA
ATENUADA) NMDA (TSIEN Y COLS, 1996) KNOCKOUT DE
R1-NMDA EN CA1
FACILITACIÓN DE LA PLP IN VITRO EN CA1,
DEPENDIENTE DE PKA FACILITACIÓN DE LA MEMORIA
ESPACIAL (LAB. MORRIS LATENCIAS Y TRANSFER) Y
NO ESPACIAL (RECONOCIMIENTO DE OBJETOS), A CORTO
Y LARGO PLAZO
DÉFICIT EN PLP NO AFECTACIÓN DE
TRANSMISIÓN BASAL ALTERACIONES MEMORIA
ESPACIAL (TEST DE TRANSFER) VS INTEGRIDAD EN LA
VERSIÓN VISUAL ALTERACIONES IMPORTANTES
SIMILARES A LA INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS
DE PROTEÍNAS EN FASE LARGO PLAZO APRENDIZAJE REC
CONTEXTUAL A CORTO PLAZO (1 HORA) PERO NO A
LARGO PLAZO (24 HORAS)
NMDA EN CA1 Y CONSOLIDACIÓN TRANSGÉNICOS
R1-NMDA DE TERCERA GENERACIÓN. (LAB. Dr. TSIEN,
2000) (MUTACIÓN QUE APARECE CON DOXICICLINA)
L. MORRIS LATENCIAS Y TRANSFER TAREAS DE
MIEDO CONDICIONADO CONTEXTUAL VS REC A
EC SINCRONÍA EN CONSOLIDACIÓN Y TRANSFER DE
MEMORIA A LP EN EL CÓRTEX
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7. PLASTICIDAD SINÁPTICA Y APRENDIZAJE
DEPENDIENTE DE AMÍGDALA
ESTUDIOS EN LOS SISTEMAS DE LA AMÍGDALA
NÚCLEO CENTRAL AMÍGDALA (NC)
COMPLEJO LATERAL/ BASOLATERAL AMÍGDALA (BLA)
PLP
EC
RESPUESTA DE MIEDO RI// RC
TÁLAMO
EI
42
ADQUISICIÓN DE MIEDO CONDICIONADO
CONTEXTO 2min
SONIDO 30s
SCHOCK 2s
TEST SONIDO
TEST CONTEXTO
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RESUMEN DE LOS RESULTADOS EN AMÍGDALA
ADQUISICIÓN/EXPRESIÓN DE PLP Y MIEDO APRENDIDO
1. INDUCCIÓN DE PLP TRAS UN APRENDIZAJE DE
MIEDO CONDICIONADO DESARROLLO DE POTENCIALES
EVOCADOS A ESTÍMULOS AUDITIVOS MEDIDO IN VIVO/IN
VITRO 2. LA PLP ES SENSIBLE A LAS CONTINGENCIAS
DE ACTIVIDAD PRE- POSTSINÁPTICA. CÉLULAS
SENSIBLES A LAS CORRELACIONES TEMPORALES EN EL
RANGO DE 10 s.
44
(No Transcript)
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MANIPULACIONES FARMACOLÓGICAS EFECTOS EN LA PLP
EL APRENDIZAJE DE LA REC
LOS ANTAGONISTAS DE RECEPTORES NMDA EN AMY
BL ANTES-DESPUES DE LA ADQUISICIÓN
AGONISTAS DE AMPA DESPUÉS DE LA ADQUISICIÓN
FACILITACIÓN DE REC ANTAGONISTAS AMPA
DESPUÉS DE LA ADQUISICION EL BLOQUEO DE LA
EXPRESIÓN DE REC INHIBIDORES DE SÍNTESIS DE
PROTEÍNAS EFECTOS CONDUCTUALES (REC) A
LARGO PLAZO, CORRELATIVOS A LAS VENTANAS
TEMPORALES EN PLP LA RECONSOLIDACIÓN DE LAS
MEMORIAS MECANISMOS PLP?
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8. LA MODULACIÓN NEURAL DE LA PLASTICIDAD LA
PLASTICIDAD HETEROSINÁPTICA UN MECANISMO
CELULAR QUE EXPLICA LA COMPLEJA INTERACCIÓN
ENTRE SISTEMAS CEREBRALES
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PLP
CÉLULA MODULADORA INTERACCIÓN HETEROPSINÁPTICA
CÉLULA 1 INTERACCIÓN HOMOSINÁPTICA
NMDA
D1/D5
NMDA
AMPA
Ca
K, Na
AMPc
AMPc
NUCLEO CELULAR
PKA
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9. QUÉ HACE UN CHICO COMO TÚ EN UN LUGAR COMO
ÉSTE? EL PSICÓLOGO Y LA PLASTICIDAD NEURAL
CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS DE FUTURO

• LA POTENCIACIÓN DE LA MEMORIA
• LAS AMPAKINAS
• LOS INHIBIDORES DE LAS FOSFATAS
• LA RECONSOLIDACIÓN Y LAS FOBIAS O EVENTOS
  TRAUMÁTICOS

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EL AMBIENTE ENRIQUECIDO INDUCE CAMBIOS
ESTRUCTURALES Y RECUPERACIÓN DE LOS DÉFICIT
NO-ESPACIALES EN KNOCKOUT NMDA-R1 (CA1). (TSIEN,
2000)
AUSENCIA DE NMDA-R1 EN CA1------ DÉFICIT EN
TAREAS RECONOCIMIENTO DE OBJETOS TAREAS DE
MEMORIA DE OLORES TAREAS DE MEMORIA DE MIEDO
CONTEXTUAL
LA EXPOSICIÓN A AMBIENTE ENRIQUECIDO INDUCE
1. RECUPERACIÓN DE LOS DÉFICIT
CONDUCTUALES 2. MODIFICACIONES ESTRUCTURALES EN
CA1 INCREMENTO DE LA DENSIDAD DE ESPINAS
DENDRÍTICAS MECANISMOS MOLECULARES
INDEPENDIENTES DE NMDA(NR2-NMDA EN
CEREBRO ANTERIOR?)
50
ESTÍMULOS SENSORIALES
APRENDIZAJE MEMORIA
RESPUESTA
PLASTICIDAD PLP
RESPUESTAS ALTERNATIVAS
51
Departamento de Neurociencia y Ciencias de la
Salud Universidad de Almería