D

1

• Dúvidas
• denucci_at_dglnet.com.br
• Arquivo
• Administração de drogas por via oral
• Solicitar aula para
• guilherme_at_lexxa.com.br

2
Equação Cockcroft-Gault

• (140-idade)peso/(Cr72) para homem
• No caso de sexo feminino, multiplicar por 0.85
• http//www.nephron.com/cgi-bin/CGSI.cgi

3
Administração por via endovenosa de um
medicamento (200 mg) a um voluntário sadio
curva de concentração em função do tempo
4
Administração de uma cápsula de 150 mg de
Venlafaxina a um voluntário sadio curva de
concentração em função do tempo
5
Administração de um comprimido de 500 mg de
Amoxicilina a um voluntário sadio curva de
concentração em função do tempo
7
6
5
4
Concentração Plasmática
(mg/L)
3
2
1
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Tempo (h)
6
Administração de um comprimido de 5 mg de
Amlodipina a um voluntário sadio curva de
concentração em função do tempo
7.5
5.0
(µg/L)
Concentração Plasmática
2.5
0.0
0
2
4
6
8
10
12
14
24
48
72
96
120
144
Tempo (h)
7
Amoxicilina
110
7000
Venlafaxina
100
6000
90
80
5000
70
4000
60
Concentração Plasmática
Concentração Plasmática
(ug/L)
(ug/mL)
50
3000
40
2000
30
20
1000
10
0
0
0
24
48
Tempo (h)
8
Anlodipina
110
7
100
Venlafaxina
6
90
80
5
70
4
60
Concentração Plasmática
(ug/L)
(µg/L)
50
3
Concentração Plasmática
40
2
30
20
1
10
0
0
0
24
48
72
96
120
144
Tempo (h)
9
Administração de uma cápsula de 150 mg de
Venlafaxina a um voluntário sadio curva de
concentração em função do tempo
Cmax
10
Administração de um comprimido de 500 mg de
Amoxicilina a um voluntário sadio curva de
concentração em função do tempo
Cmax
11
Administração de um comprimido de 5 mg de
Amlodipina a um voluntário sadio curva de
concentração em função do tempo
Cmax
12
Administração de uma cápsula de 150 mg de
Venlafaxina a um voluntário sadio curva de
concentração em função do tempo
Cmax
Tmax
13
Administração de um comprimido de 500 mg de
Amoxicilina a um voluntário sadio curva de
concentração em função do tempo
Cmax
Tmax
14
Administração de um comprimido de 5 mg de
Amlodipina a um voluntário sadio curva de
concentração em função do tempo
Cmax
Tmax
15
Administração de uma cápsula de 150 mg de
Venlafaxina a um voluntário sadio curva de
concentração em função do tempo
Cmax
Tmax
16
Administração de um comprimido de 500 mg de
Amoxicilina a um voluntário sadio curva de
concentração em função do tempo
Cmax
Tmax
17
Administração de um comprimido de 5 mg de
Amlodipina a um voluntário sadio curva de
concentração em função do tempo
Cmax
Tmax
18
Administração de um comprimido de 500 mg de
Amoxicilina a um voluntário sadio curva de
concentração em função do tempo
Cmax
Tmax
19
Administração de um comprimido de 500 mg de
Amoxicilina a um voluntário sadio curva de
concentração em função do tempo
Cmax
Tmax
20
Administração de um comprimido de 5 mg de
Amlodipina a um voluntário sadio área sob a
curva
ASC
21
Cálculo de ASC
Área do triângulo base (b) x altura (h)
2
Área Trapézio altura menor altura maior x
base 2
22
Area sob a curva (ASC) 0-0.5h
5
4
3
Concentração mg/L
2
ASC0-0.5h0.5(b) x 3.17 (h) 2
1
0
0
1
2
3
4
5
6
7
Tempo (h)
23
Area sob a curva (ASC) 0.75-1h
5
4
3
ASC0.75-1h0.25(b) x (3.92 4.32) (h) 2
Concentração mg/L
2
1
0
0
1
2
3
4
5
6
7
Tempo (h)
24
Biodisponibilidade absoluta (F)

• ASC VO

F
ASC EV
Medicamento administrado na mesma dose
25
Como calcular a biodisponibilidade (F)?

• ASC VO vs dose e.v.

F
ASC EV vs dose v.o.
26
Biodisponibilidade relativa

• ASC VO teste

Frel
ASC VO referência
27
Biodisponibilidade

• A fração da droga não modificada que atinge a
  circulação sistêmica independente da via de
  administração
• Biodisponibilidade absoluta via oral comparada
  à via endovenosa
• Biodisponibilidade relativa comparação de duas
  outras vias

28
Administração Oral
Luz Intestinal
Parede Intestinal
Fígado
Veia Porta
Local de Medida
Metabolismo
Metabolismo
Fezes
29
Infarto do Miocárdio
30
Infarto do Miocárdio
31
Infarto do Miocárdio
32
(No Transcript)
33
(No Transcript)
34
Biodisponibilidade (F) Total

• F FL . FP. FF
• FL luz intestinal
• FP parede intestinal
• FF fígado

35
Efeito do tempo de esvaziamento gástrico na
absorção do acetaminofeno
15 10 5 0
Metoclopramida (10 mg i.v.)
sózinho
Propantelina (30 mg i.v.)
Concentração Plasmática de Acetaminofeno (mg/L)
0 1 2 3 4 5
Horas
36
Influência da alimentação no Cmax do Paracetamol
40
)
30
-1
g.ml
m

(
20

max
C
10
0
Jejum
Continental
Inglês
Plt0.05 comparado com jejum Plt0.01
comparado com jejum
37
Influência da alimentação no Tmax do Paracetamol
2.0

1.5


(h)
1.0
max
t
0.5
0.0
Jejum
Continental
Inglês
Plt0.05 comparado com jejum Plt0.01
comparado com jejum Plt 0.05 comparado com
café da manhã inglês
38
Influência da alimentação no AUC0-inf do
Paracetamol
75
.h)
-1
g.ml
50
m
(
0-inf
25
AUC
0
Jejum
Continental
Inglês
39
Influência da alimentação no Cmax da Nifedipina
(liberação imediata)
100

)
75
-1
g.ml
m
(
50
max
C
25
0
Jejum
Continental
Inglês
Plt0.01 comparado com jejum
40
Influência da alimentação no Tmax da Nifedipina
(liberação imediata)
7.5
5.0
(h)
max
t
2.5
0.0
Jejum
Continental
Inglês
41
Influência da alimentação no AUC0-inf da
Nifedipina (liberação imediata)
750
.h)
-1
g.ml
500
m
(
0-inf
250
AUC
0
Jejum
Continental
Inglês
42

• Tetracyclines
• The bioavailability of tetracycline is reduced by
  46 to 57 when taken with food, by 50 to 65 when
  taken with dairy products and by up to 81 when
  taken with iron supplements because of chelation.
  This interaction may result in treatment failure
  in cases involving pathogens with a moderate
  resistance to tetracycline.
• Even the use of a small volume of milk in tea or
  coffee is sufficient to cause a 49 reduction in
  tetracycline bioavailability.

43
ACE Inhibitors Food intake decreases the
bioavailability of captopril by 42 to 56. Food
intake also decreases the bioavailability of
perindopril by 35 which is associated with a
clinically significant decrease in ACE
inhibition. The bioavailability of cilazapril,
enalapril and lisinopril is unaffected by food
intake.
44
Mean plasma concentration-time profiles of
irbesartan after administration of a 300-mg
tablet to 16 healthy volunteers under fasted and
fed conditions
45
The bioavailability of lovastatin increases by
50 when taken with a regular meal this is
reflected in an increased drug effect. In
contrast, the ingestion of fibres or fruit as
part of a lipid-lowering diet may strikingly
reduce the absorption of lovastatin and increase
the risk of treatment failure.89
46
The bioavailability of pravastatin is reduced by
when taken with food however, since its
lipid-lowering efficacy is unchanged the
interaction is not clinically important. For
atorvastatin and fluvastatin, bioavailability and
lipid-lowering efficacy are unaffected by food
intake.
47
Excessive ingestion of grapefruit juice increases
the bioavailability of lovastatin, atorvastatin
and simvastatin by 1400, 200 and 1500,
respectively
48
The bioavailability of tetracycline is reduced by
46 to 57 when taken with food, by 50 to 65 when
taken with dairy products and by up to 81 when
taken with iron supplements because of chelation.
This interaction may result in treatment failure
in cases involving pathogens with a moderate
resistance to tetracycline. Even the use of a
small volume of milk in tea or coffee is
sufficient to cause a 49 reduction in
tetracycline bioavailability.
49
Permeabilidade

• Peso molecular
• Lipofilicidade
• Carga
• Espessura da membrana

50
Efeito do peso molecular e lipofilicidade na
permeabilidade através da pele
Peso molecular (g/mol)
100 200 400 600 800
-3 -4 -5 -6 -7 -8 -9 -10
Permeabilidade, cm/sec (Escala Logarítmica)
0 2 4 6
Coeficiente Partição Octanol/H2O (Escala
Logarítmica)
51
Permeabilidade

• Peso molecular
• Lipofilicidade
• Carga
• Espessura da membrana

52
Henderson-Hasselbach para ácidos
(
)
pH pKa log10
Ionizada Não-ionizada
53
Henderson-Hasselbach para bases
(
)
pH pKa log10
Não-ionizada Ionizada
54
Ácidos
Bases
pka
Forte
Fraco
0
Cafeína Dapsona Oxazepam Nitrazepam Diazepam Qu
inidina Clordiazepóxido Propoxifeno Reserpina Cim
etidina Lidocaína Quinina Meperidina Procainamida
Efedrina Anfetamina Tolazolina Mecamilamina Guane
tidina
1
Acido cromoglícico Penicilinas Ácido
Salicílico AAS Varfarina Tolbutamida Sulfadimeto
xina Tiopental Fenitoína Teofilina Glutetimida
Nitrazepan Oxazepan Cafeína
2
3
4
5
6

Acetazolamida Fenobarbital
7
8
9
10
11
12
13
Forte
Fraco
14
55
Absorção do ácido salicílico (pKa 3)
100 80 60 40 20 0
Estômago, pH3
Percentagem da droga que resta para ser absorvida
Intestino, pH6
0 20 40 60 80
Minutos
56
Excreção Urinária de Metanfetamina
Diurese Ácida (pH 4.9-5.3)
6 4 2 0
Quantidade de Metanfetamina Excretada
Sem controle pH
Diurese Alcalina (pH 7.8-8.2)
0 4 8 12 16
Horas
Nature, 1965
57
Clearance Renal do Ácido Salicílico
250 200 150 100 50 0
Clerance Renal (mL/min)
5.5 6 6.5 7 7.5 8 8.5
pH Urinário
J. Pharmacol. Exp. Ther. 1946
58
Influência do pH no clearance renal da
dietilcarbamziazina
pH Urinário Clerance Renal (L/hr)
Não controlado (6.3) 8.6 Diurese ácida
lt5.5 38.0 Diurese alcalina gt7.5 1.0
59
Clearance do fenobarbital
12
Diurese alcalina
8
Diurese normal
Clearance Renal do Fenobarbital (mL/min)
4
0
0 4 8 12
16
Fluxo Urinário (mL/min)
Lancet, 1967
60
Administração de itraconazol (100 mg) em
voluntários sadios
Treatmento I (controle) água Treatmento II
Coca-Cola
0.25
0.2
0.15
Concentração Plasmática (mg/L)
0.1
0.05
0
0 4 8 12
16 20 24
Tempo (h)
61
Efeito da alimentação na absorção de nifedipina
administrada por duas formulações de liberação
prolongada
ADALAT OROS fasted
100 75 50 25 0
ADALAT OROS fed
CORAL fasted
CORAL fed
Concentração plasmática (µg/L)
0 5 10 15 20 25 30 35 40
45 50
Tempo (h)
62
Efeito do tipo de alimentação na absorção do
posaconazol (suspensão 200mg)
600 550 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0
Susp alim gorduroso
Cp alim gorduroso
Susp alim pouco gorduroso
Concentração plasmática (mg/ml-1)
Susp jejum
0 12 24 36
48 60 72
Tempo (h)
63

• Dermatological Agents
• The bioavailability of the anti-acne agent
  isotretinoin is increased by 72 to 86 when
  administered with or shortly after a meal.76
  Because isotretinoin dosage is titrated according
  to drug effect and the appearance of adverse
  effects, the drug should be taken with a
  consistent relationship to meals.
• Food intake increases the bioavailability of the
  antipsoriatic agent acitretin by 91 and reduces
  the interpatient variability in
  bioavailability.5 Accordingly,
  coadministration of acitretin with food may be
  preferred.

64
Oral Bioavailability Parameters for Halofantrine
HCl After Administration to Either Fasted or Fed
Healthy Human Subjects and Fasted or Fed Beagle
Dogs
Bioavailability Parameter3 Plasma AUC (mg
h/L) Cmax (ng/mL)
Human Subjects Fasted Fed 3.9 2.6 11.3
3.5 184 115 1218 464
Beagles Subjects Fasted Fed 4.2 2.7 51.5
9.4 275 156 5540 2107
Physicochemical and Physiological Mechanisms for
the Effects of Food on Drug Absorption The Role
of Lipids and pH Journal of Pharmaceutical
Sciences / American Pharmaceutical Association
Vol. 86, No. 3, March 1997
65
Examples of incread Postprandial Oral
Bioavailability and Likely Basis for the
Increased Absorption
Compound Griseofulvin Danazol ?-Tocopheryl
nicotinate Halofantrine Atovaquone Retinoic
acid derivates
Increase in Bioavailability 3-5-fold
(humans) 4-fold (humans) 5-fold (dogs) 28-fold
(humans) 10-fold (dogs) 3-fold (humans) 3-5-fold
(humans) 2-5-fold (humans)
Basis for Food Effect ? solubilization ? portal
blood transport ? solubilization ? portal blood
transport ? solubilization ? portal blood and
lymph transport ? solubilization ? portal blood
transport possible lymph transport ?
solubilization ? portal blood transport Likely ?
solubilization ? portal blood transport
possible lymph transport
Physicochemical and Physiological Mechanisms for
the Effects of Food on Drug Absorption The Role
of Lipids and pH Journal of Pharmaceutical
Sciences / American Pharmaceutical Association
Vol. 86, No. 3, March 1997
66
Physicochemical and Physiological Mechanisms for
the Effects of Food on Drug Absorption The Role
of Lipids and pH Journal of Pharmaceutical
Sciences / American Pharmaceutical Association
Vol. 86, No. 3, March 1997
67
(No Transcript)
68
(No Transcript)
69
(No Transcript)
70
Absorção da Ranitidina depende do local de
administração
500 400 300 200 100 0
Estômago
Jejuno
Ceco
Concentração Plasmática Ranitidina (mg/L)
0 4 8 12
Horas
71
Biodisponilidade de micofenolato mofetil em
voluntários sadios
72
Ciclo êntero-hepático
Fígado
D
M
Veia porta
Bile
D
M
Intestino
D
M
Eliminação da droga ou de seu metabólito
73
Liberação imediata vs liberação controlada de
tramadol em voluntários sadios
700 600 500 400 300 200 100 0
Cp 50mg x 4
Concentração plasmática (mg/ml)
Cp 200mg
0 5 10 15 20
25 30 35 40
Tempo (h)
74
Liberação imediata vs liberação controlada de
tramadol em voluntários sadios
300 250 200 150 100 50 0
Cp 200mg 24h
Concentrãção plasmática (mg/ml)
Cp 50mg 6/6h
0 5 10 15 20
25 30 35 40
Tempo (h)
75
(No Transcript)
76
Pegylation
The process of covalent attachment of poly
(ethylene glycol) polymer chains to another
molecule, normally a drug or therapeutic protein.

77
Pegylation
It is routinely achieved by incubation of a
reactive derivative of PEG with the target
macromolecule.
78
The covalent attachment of PEG to a drug or
therapeutic protein - "mask" the agent from the
host's immune system (reduced immunogenicity and
antigenicity) - increase the hydrodynamic size
(size in solution) of the agent which prolongs
its circulatory time by reducing renal
clearance. - Increase water solubility to
hydrophobic drugs and proteins.
79

• Improved drug solubility
• Reduced dosage frequency, without diminished
  efficacy with potentially reduced toxicity
• Extended circulating life
• Increased drug stability
• Enhanced protection from proteolytic degradation

80

• PEGASYS PEGylated alpha-interferons for use in
  the treatment of hepatitis C PEG-Intron
  PEGylated alpha -interferons for chronic hepatis
  C Oncaspar PEGylated L-asparaginase for the
  treatment of acute lymphoblastic leukemia in
  patients who are hypersensitive to the native
  unmodified form of L-asparaginase Neulasta
  PEGylated recombinant methionyl human granulocyte
  colony stimulating factor for severe cancer
  chemotherapy induced neutropenia Doxil
  PEGylated liposome containing doxorubicin for the
  treatment of Cancer

81

• Water solubility
• High mobility in solution
• Lack of toxicity and immunogenicity
• Ready clearance from the body
• Altered distribution in the body

82
Since dissolution rate is a function of surface
area, a nano-formulation will have better
bioavailability than a micronized formulation of
the same drug where bioavailability is
dissolution rate limited
83
Applicable to any dosage form 1 Improvement in
bioavailability of up to 600 2. 4 time
reduction in dosage volume 3. 10 fold maximum
tolerated dose achieved in cancer drug 4.
Eliminates fed-fasting effect 5. Fast, Elegant,
Simple solution for poorly water soluble
compounds