Tutor: Prof. E. Del Giudice

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Università Federico II di Napoli Scuola di
Specializzazione in Pediatria Dir. Prof. R.
Troncone
Encefalopatia epilettica e calcificazioni
cerebrali cosi si nasconde sotto

• Tutor Prof. E. Del Giudice
• AIF Dott. G.Terrone
• Università di Napoli Federico II
• Dipartimento di Pediatria
  

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Luigi, età 11 anni

• Ricovero presso il Nostro Dipartimento in data
  3.05.2012 per scarso controllo delle crisi in
  paziente con diagnosi di epilessia
  farmacoresistente

• Anamnesi familiare zio e cugino paterno con EGI
  tipo assenze
• Anamnesi fisiologica
• Primogenito, nato a termine a 41 wks da TC per
  distocia meccanica dopo gravidanza normodecorsa
• Apgar score 9 al 1 10 al 5.
• Tappe dello sviluppo psicomotorio deambulazione
  autonoma a 24 mesi, prime paroline a 10 mesi.

• Anamnesi patologica remota
• Dalletà di 30 mesi comparsa di episodi di
  rottura del contatto diagnosi di
  EPILESSIA in terapia con valproato.
• Follow-up presso Ospedale di Castallammare
  progressiva introduzione di Etosuccimide,
  Levetiracetam, Clonazepam
• Ricovero ad aprile 2012 presso Ospedale Santobono
  per scarso controllo delle crisi
• -EEG anomalie irritative subcontinue
  incidenti in veglia sulle regioni
  temporo-frontali bilaterali, con
• sfumata prevalenza destra e con netta
  tendenza alla diffusione, spesso ad andamento
  pseudoperiodico.
• -TC calcificazioni in sede
  parieto-occipitale bilaterale
• -Sospensione Etosuccimide, introduzione
  Rufinamide e Clobazam

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Semeiologia delle crisi

• In veglia crisi pluriquotidiane a differente
  semiologia
• perdita di coscienza, caduta al suolo e
  incontinenza urinaria Crisi atoniche ?
• Staring, mioclonie palpebrali, riduzione del tono
  muscolare e tendenza alla antero/retropulsione
  Assenze atipiche ?
• Crisi caratterizzata da improvvisa e rapida
  flessione/estensione degli arti superiori con
  drop del capo, con o senza perdita di coscienza
  Crisi miocloniche

Parametri auxologici Peso 42 kg
(50-75ct) Altezza 157 cm (75-90ct) Circonferenz
a cranica 53.8 cm (Media) Esame obiettivo nei
limiti Esame neurologico nei limiti, fatto salvo
episodi di perdita di contatto con lambiente
esterno e latenza nelle risposte agli stimoli
verbali
Terapia in atto allingresso
- Acido valproico (Depakin ) - Levetiracetam
(Keppra ) - Rufinamide (Inovelon ) - Clobazam
(Frisium )
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Drug resistant epilepsy may be defined as
failure of adequate trials of two tolerated and
appropriately chosen and used AED schedules
(whether as monotherapies or in combination) to
achieve sustained seizure freedom.
Incidence of drug-resistant epilepsy in children
between 6 and 24.
Ramos-Lizana J, Response to sequential treatment
schedules in childhood epilepsy risk for
development of refractory epilepsy. Seizure 2009
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(No Transcript)
6
(No Transcript)
7
(No Transcript)
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Indagini diagnostiche

• TC encefalo aree calcifiche in regione
  occipitale sinistra e parieto-occipitale destra,
  a sede corticale e sottocorticale. Sistema
  ventricolare sopratentoriale in sede, con lieve
  asimmetria dei ventricoli laterali per prevalenza
  del sinistro.

• RM encefalo a carico del precuneo parietale di
  destra alcune aree tenuemente iperintense in
  TFE1w ma maggiormente evidenti ed ipointense
  nelle immagini dedicate in SWI e che presentano
  in parte ovalare ed in parte lineare che segue il
  profilo corticale, coincidenti con le immagini
  TC. Posizione bassa delle tonsille cerebellari
  che sporgono di circa 8 mm dal forame magno per
  malformazione di Chiari tipo 1.

• Video-EEG abbondante attività parossistica, a
  carattere subcontinuo, caratterizzata da
  complessi punta-onda lenta, onda aguzza-onda
  lenta, a 2-2.5 c/sec, di ampio voltaggio,
  diffusi, a maggiore espressività sulle regioni
  frontali e temporali anterioriore biemisferiche.
  A tale attività fa seguito ritmo delta, aguzzo,
  di ampio voltaggio, ad espressione diffusa.
• La video-EEG ha permesso di registrare vari
  episodi critici in cui il paziente sembra
  mostrare una latenza alla domande poste
  dallesaminatore e rompere il contatto con
  lambiente circostante.

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Valutazione psicodiagnostica

• WISC-III QI totale di 38, con QI verbale di 41
  e QI di performance 49
• Vineland Adaptive Behaviour Scale QA di 53
  con caduta nellarea della socializzazione delle
  abilità quotidiane
• Linguaggio di comprensione non adeguato alletà

Terapia antiepilettica

• ACTH (Synacthen depot ) fl 100 UI 50 UI pari a
  0.5 ml i.m.
• Decalage del valproato e del levetiracetam

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(No Transcript)
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Ricapitolando..
Ritardo mentale
Encefalopatia epilettica farmacoresistente
M. di Chiari tipo 1
Calcificazioni cerebrali
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Chiari type 1 malformation

• Congenital hindbrain anomaly characterized by
  downward displacement of the cerebellar tonsils
  through the foramen magnum
• Cerebellar tonsils must be 5 mm below an
  imaginary line that runs from the basion to the
  opisthion
• associated with syringohydromyelia
• prevalence 0.01

• CM type 1
• CM type 2 (Arnold-Chiari syndrome)
• CM type 3

Barkovich AJ, Significance of cerebellar
tonsillar position on MR. AJNR. 1986
Leslie A Aitken, Chiari Type I Malformation in a
Pediatric Population Pediatr Neurol. 2009
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Chiari type1malformation etiology

• Idiopathic

• ventriculoperitoneal shunt
• chronic stable hydrocephalus
• neoplasia
• acquired malformation of foramen magnum
• endocrine disorders

• Secondary

• Achondroplasia
• Hajdu-Cheney syndrome
• Klippel-Feil syndrome
• Neurofibromatosis type 1
• PierreRobin syndrome
• Costello syndrome
• FG syndrome
• Craniometaphyseal dysplasia

• Genetic disorder

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Calcificazioni cerebrali diagnosi differenziale

• Sturge-Weber Syndrome (port-wine stains of the
  face, glaucoma, seizures, mental retardation and
  ipsilateral leptomeningeal angioma)
• Tuberous sclerosis
• Congenital infections (TORCH)
• Encephalitis,purulent meningitis, ossifyng
  meningoencephalitys
• Neonatal haemorrhage
• Antifolate agents, metotrexate, radiotherapy in
  leukaemic children
• Congenital folate malabsorption
• Vitamin D deficiency
• Primary hypoparathyrodism
• CEC syndrome

SWS was subdivided in three types -type I with
facial, choroid, and leptomeningeal angioma and
possible glaucoma (classic form) -type II with
facial angioma without evident endocranial
involvement - type III with exclusive
leptomeningeal angioma
Roach ES Neurocutaneous syndromes. Pediatr Clin
North Am 1992, 39591620
Dhamija R , Keating G Neurology 201176e13-e13
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Sierologia per celiachia

• Anticorpi antitransglutaminasi IgA 11.4 U/ml
• Anticorpi antiendomisio PRESENTI
• IgA, IgG, IgM nei limiti

EGDS istologia duodenale
Frammento di mucosa duodenale con villi di
altezza normale e qualcuno di forma anomala. Non
si osservano cripte iperplastiche. Il rapporto
VH/CD 3 (311/102 µm) è nella norma. Lepitelio
di superficie non presenta anomalie. I linfociti
intraepitalieli sono aumentati (I.E.L. 40).
Normale la cellularità nella lamina propria.
Nella norma gli eosinofili (1x3 campo). Mucosa
duodenale con segni infiammatori. Cod. sec.
Oberhuber T1.
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Immunoistochimica
-Linfociti intraepiteliali CD3 40/mm epitelio
(v.n. lt34) -Linfociti intraepiteliali gd
6.1/mm (v.n. lt3.4) -Cellule mononucleate CD25
3/mm2 (v.n. lt4)
Tipizzazione HLA
DQA105 DQB102 DRB103/-
DQ2.5 presente
Celiachia potenziale
Husby S. European Society for Pediatric
Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition
guidelines for the diagnosis of coeliac disease.
J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012 Jan54136-60.
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CEC syndrome (coeliac disease, epilepsy and
cerebral calcifications)

• maggiore incidenza in Italia, Spagna e Argentina
• Etiologia genetica associazione con HLA classe
  II (DQ2/DQ8)
• Patogenesi autoimmune danno indotto da
  citochine proinfiammatorie prodotte dai cloni di
  linfociti T CD4 glutine specifici che
  attraversano la BEE
• Anticorpi anti-TG 6 marker di malattia

Forma tipica calcificazioni celiachia
epilessia Forma atipica malattia celiaca
calcificazioni
malattia celiaca epilessia
Gobbi G. Coeliac disease, epilepsy and cerebral
calcifications Brain nd Development 2005
Johnson AM. Coeliac disease, epilepsy, and
cerebral calcifications association with TG6
autoantibodies.Dev Med Child Neurol. 2012
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CEC syndrome (coeliac disease, epilepsy and
cerebral calcifications)
Semeiologia classica

• Crisi versive
• Crisi visive (amaurosi, allucinazioni)
• Onset a 6 anni (range 1-28)
• Farmaco-resistenza
• Correlazione calcificazioni-severità?

Gobbi G. Coeliac disease, epilepsy and cerebral
calcifications Brain nd Development 2005
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Ritornando a Luigi.

• Inizia gluten-free diet
• Continua Frisium (20 mg/die) e Inovelon (700
  mg/die)
• Buona risposta alla terapia dietetica (riduzione
  degli episodi critici da pluriquotidiani a circa
  1-2 episodi/settimana caratterizzati da assenze
  atipiche o crisi miocloniche)

Follow-up per M. di Chiari tipo 1

• RM-midollo rettilinizzazione del rachide
  cervicale e lombare. Assenza di patologia
  metamerica o discale. Canale rachideo di regolare
  ampiezza. Alla porzione centrale del midollo, in
  corrispondenza di D7-D8 è presente una sottile
  breve dilatazione del canale ependimale, di
  scarso-nullo significato patologico, normalmente
  non evolutiva né sintomatica. In sede e regolare
  per spessore e segnale il cono midollare.

Prognosi

• A novembre 2012 per scarso controllo delle crisi
  inizio dieta ketogena

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(No Transcript)
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Efficacia della GFD nella CEC syndrome

• Il numero di anni a dieta libera correla
  fortemente con la durata in anni dell epilessia.
• Del Giudice E. Gluten-free diet and evolution of
  the seizurez in celiac disease
• Epilepsy and other Neurological disorders in
  coeliac disease 1997
• I pazienti a dieta priva di glutine hanno un
  miglior outcome.

Arroyo HA, Epilepsy, occipital calcifications,
and oligosymptomatic celiac disease in childhood.
J.Child Neurol. 2002

• Linizio tardivo della GFD comporta un maggior
  rischio di sviluppare epilessia severa o
  encefalopatia epilettica.

• Del Giudice E. Gluten-free diet and evolution of
  the seizurez in celiac disease
• Epilepsy and other Neurological disorders in
  coeliac disease 1997

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Epilessia vs Celiachia

• La prevalenza complessiva di epilessia in
  bambini con MC (1) è simile a quella della
  popolazione generale (0.6-1.7).

Vascotto M,. Frequency of epilepsy in celiac
disease and vice versa a collaborative study.
Epilepsy and Other Neurological Disorders in
Coeliac Disease. 1997

• Su una popolazione di 835 bambini affetti da
  celiachia, solo quattro (0.5) avevano diagnosi
  di epilessia, in accordo con la prevalenza nella
  popolazione generale pediatrica.

Ruggieri M, et al. Low prevalence of neurologic
and psychiatric manifestations in children with
gluten sensitivity. J Pediatr 2008

• Vascotto e Fois hanno osservato che la
  prevalenza della MC in bambini con epilessia
  (0.8 e 1.1 rispettivamente) era in accordo con
  la prevalenza della MC nella popolazione generale.

• Spettro clinico variabile da forme focali
  (prevalentemente temporali e occipitali) a forme
  generalizzate, fino a EMP o encefalopatie
  epilettiche.

Licchetta L. Epilepsy in coeliac disease not
just a matter of calcifications Neurol Sci 2011
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Take home messages

• La prevalenza dellepilessia nella popolazione
  celiaca è simile a quella della popolazione
  generale.
• Cruciale, in caso di diagnosi di celiachia in
  paziente epilettico, inizio tempestivo della
  dieta senza glutine.
• Scarsa la prognosi dellencefalopatia
  epilettica associata a malattia celiachia.

Grazie dellattenzione