Basi razionali della terapia perioperatoria

1
Basi razionali della terapia perioperatoria

• Antonio Frassoldati
• Ilaria Carandina
• Oncologia Clinica - Ferrara

2
Sopravvivenza per stadio dei tumori rettali
Stadio OS a 5 anni
I 88
II 73
III 45
IV 4
T3/4NxM0 TxNM0
RECIDIVE LOCALI 3-47 entro i primi 3 aa
3
Algoritmo di trattamento del carcinoma rettale
localizzato Linee guida ESMO
Ann Oncol 2012
4
Rischio di recidiva

• Prossimità del retto con strutture pelviche,
  assenza di una sierosa, difficoltà tecniche
• Stadio, dimensione e livello tumore, invasione
  vascolare e nervosa sono rilevanti
• Il Circumferential resection margin (CRM)
  (positivo se lt 1 mm) è un fattore centrale
• Influenza il rischio di recidiva locale e a
  distanza
• Effetti su DFS e OS

5
Incidence of circumferential resection margin
(CRM) positivity (17,568 rectal cancer patients)
Correlation of CRM-positive patients with TNM
stage grouping. Blue
bars TNM stage III patients yellow bars TNM
stage I or II patients.
Nagtegaal I D , Quirke P JCO 200826303-312
6
CRM e LRR
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
CRM ve
78
Proportion with no local recurrence
10
CRM ve
0
1
2
3
4
5
Follow up (years)
Adam et al (1994)
7
Survival and CRM
Nagtegaal I JCO 2008
8
Migliorare il controllo locale (e a
distanza)

• La riduzione delle recidive locali (associate
  solitamente ad aumento rischio di recidiva a
  distanza) è divenuto un obiettivo dei trattamenti
  nel carcinoma del retto.
• Modifica degli standard chirurgici (TME)
• Modifica degli approcci radioterapici
• Modifica degli approcci integrati
  (radiochemioterapia) adiuvante e neoadiuvante

9
Effetto radiopotenziante di FU e CP in modelli
animali
Inibizione tumourale ()
120 100 80 60 40 20 0

5Gy
5-FU
Xeloda
Xeloda 5Gy
5-FU 5Gy
plt0.05
Sawada N et al. Clin Cancer Res 19995294853
10
RT upregola timidima-fospforilasi (TP)
TP (units/mg protein)
5Gy 2.5Gy Control
25 20 15 10 5 0









0 3 6 9 12 15 18 21
Days after X-ray irradiation
plt0.05
Sawada N et al. Clin Cancer Res 19995294853
11
Oxaliplatino come radiosensibilizzante in modelli
animali
Tumour volume
160 120 80 40 0
Control
Oxaliplatin 5mg/kg
Radiation only (5Gy)
Oxaliplatin radiation
01 05 09 13 17 21
Days post-treatment
Blackstock A et al. Int J Rad Oncol Biol Phys
2000169294
12
Terapie adiuvanti
OS significativamente inferiore nei gruppi con
sola CHI o CHI-RT (vs. aggiunta CT)
Aggiunta CT incremento tox acuta gr. 3
4 30-40
Leonard L et al, Impact of T and N Stage and
Treatment on Survival and Relapse in Adjuvant
Rectal Cancer A Pooled Analysis. J Clin Oncol
2004221785-1796.
13
Terapie neoadiuvanti (RT o RCT)
14
Terapie neoadiuvanti (RT o RCT)
LRR 12 vs. 21 p 0,02, no diff in OS
LRR p lt0,0001
LRR 12 vs. 25 p lt0,0001, OSR 46 vs. 39 p lt0,03
LRR 11 vs. 27 p lt0,0001, OSR 58 vs. 48 p 0,04
TME
LRR 2,4 vs. 8,2 p lt0,0001, OSR 82 vs. 81,8 p
0,84
TME
LRR 6 vs. 13 p 0,006, OSR 74 vs. 76 p
0,80 Sphincter-sparing surgery (SSS) 39 vs. 19
p 0,004
TME
LRR 9 vs. 14,2 p lt0,0001, OSR 67,2 vs. 66,2 p
0,96
LRR 4,4vs. 10,6 p lt0,0001, OSR no diff
CTRT neoadiuvante nuovo standard anche in epoca
di TME riduzione del tasso di recidive, aumento
della chirurgia sphincter-sparing, minimo impatto
sulla OS ma miglior tolleranza e QoL
15
CAO/ARO/AIO-94 Phase III Trial
823 pazienti
16
Chemioradioterapia potenzialità

• Terapia adiuvante

• Terapia neoadiuvante

• Accurata stadiazione patologica e selezione dei
  pazienti per terapie complementari
• Unadeguata tecnica chirurgica (TME) riduce
  notevolmente i casi a rischio di recidiva locale
• Con tecniche quali la plastica omentale,
  limpiego di reti di contenzione, il
  posizionamento di materiale occupante spazio, si
  può ottenere una buona dislocazione del tenue per
  la RT

• Maggiore radiosensibilità per una migliore
  vascolarizzazione ed ossigenazione
• Sterilizzazione dei tessuti pararettali con minor
  rischio di disseminazione neoplastica allatto
  operatorio
• Maggiori possibilità di preservazione sfinteriale
  con Miles convertite in resezione anteriore
• Esclusione del piccolo intestino dal campo di
  irradiazione
• Miglior funzionalità del neo-retto in quanto non
  irradiato

17
Chemioradioterapia criticità

• Terapia adiuvante

• Terapia neoadiuvante

• Maggiore tossicità complessiva (25 50 di G3
  G4 con ca. 30 di interruzioni)
• Mancata preservazione sfinteriale ove
  potenzialmente possibile
• Tessuto con alterazione della microvascolarizzazio
  ne, quindi più ipossico e radioresistente

• Possibile over-treatment per sovrastadiazione di
  T1-2 N0 (18 ca., oggi in riduzione con luso
  ottimale di eco-endorettale)
• Complicanze chirurgiche quali la deiscenza
  anastomotica
• Anomalie nel processo di riparazione cicatriziale
• Possibili progressioni nellintervallo tra
  trattamento e chirurgia

18
CTRT neoadiuvante quali farmaci?

• 5FU-based
• 5FUcapecitabina

5-FU versus Capecitabine (Cape) 5-FU versus Capecitabine (Cape) 5-FU versus Capecitabine (Cape) 5-FU versus Capecitabine (Cape)
5-FU ( Oxaliplatin) Capecitabine ( Oxaliplatin) p-value
pCR rate, (n719, 707) 18.8 22.2 0.12
SSS, (n727, 710) 61.2 62.7 0.59
SD, (n188, 187) 20.7 23.0 0.62
pCR, complete pathologic response SSS,
sphincter-saving surgery SD, surgical
downstaging
Roh MS et al, ASCO 2011
19
CTRT neoadiuvante altri farmaci oltre a FU?
Weber GF et al, Expert Rev. Anticancer Ther 2012
12(4) 481-494
20
CTRT neoadiuvante altri farmaci oltre a FU?

• Intensificazione della chemioterapia neoadiuvante
  determina un modico incremento della pCR senza
  effetto sullOS
• (ma forse follow-up ancora troppo breve)

Weber GF et al, Expert Rev. Anticancer Ther 2012
12(4) 481-494
21
CTRT neoadiuvante migliorare la strategia?

• CT ? CTRT?
• Induzione con XELOX efficace ma aumenta
  tossicità g. 3-5

Chau I et al, JCO 2006 24668-674
22
Ruolo per le Targeted therapies?
Scarso ruolo del cetuximab
23
Ruolo per le Targeted therapies?
24
Il modello neo-adiuvante

• Possibile downstaging del tumore resecabilità
• Possibile modifica del programma chirurgico
  preservazione dello sfintere
• Riduzione del rischio di ripresa locale
• Impatto sulloutcome a lungo termine?
• Valore prognostico della remissione patologica
  completa
• Valore aggiunto
• Disponibilità di tessuto per valutazione di
  fattori predittivi di risposta
• Disponibilità di tessuto pre e post-terapia per
  la valutazione delle modifiche indotte dai
  trattamenti

25
Fattori predittivi entità della risposta

• pCR è un buon surrogato

Martin ST et al. Meta-analysis. Br J Surg
201299918-928
26
Fattori predittivi entità della risposta

• pCR è un buon surrogato

Martin ST et al. Meta-analysis. Br J Surg
201299918-928
27
Fattori predittivi entità della risposta

• pCR è un buon surrogato

Martin ST et al. Meta-analysis. Br J Surg
201299918-928
28
La pCR è espressione di elevata
radio-chemiosensibilità delle cellule neoplastiche

• Fattori biologici intrinseci
• Sensibilità delle cellule tumorali al danno
  cellulare/capacità riparative
• Rapporto tra cloni cellulari differenti con
  differente CTRTsensibilità
• Caratteristiche genetiche
• Cinetica tumorale (rapporto cellule
  proliferanti/cellule quiescenti) inv. prop. a
  regressione tumorale
• Fattori biologici legati al microambiente
• Ossigenazione/ipossia
• Neovascolarizzazione
• Presenza di citochine e/o fattori di crescita

Chemioradio-sensibilità
Grade M et al, Langenbecks Arch Surg.
2012397(4)543-55.
29
Fattori predittivi Gene expression profiling
30
Gene expression profiling
Confronto fra diverse modalità di valutazione del
profilo genico

• Scarsa sovrapposizione tra i geni che compongono
  i diversi profili genetici predittivi, in
  particolare solo 2 geni (FLNA e MMP14) si
  ripropongono in più di 1 studio.

31
Mutationi di RAS-MAPK

• Alta percentuale di RC mostra mutazioni attivanti
  di RAS, con conseguente attivazione MAPK
• Dati contrastanti
• studi concentrati sulla presenza vs. assenza di
  mutazioni (KRAS mut vs. KRAS wt),
  indipendentemente dal codone interessato.
• Possibile effetto di specifiche mutazioni (KRAS
  -mut G13D sarebbero più sensibili a cetuximab)

32
Survivina

• Iper-espressa in molti tumori, regola lapoptosi
• Livelli di survivina inv. prop. ad apoptosi
  spontanea e post-radioterapia (Rodel, Cacer Res
  2005)
• Inibitori di survivina aumentano larresto di
  cellule in fase G2/M e fratture del doppio
  filamento di DNA post-RT (interferenza con i
  sistemi di riparazione) (Capalbo, Int J Radiat
  Oncol Biol Phys 2010)
• Fattore predittivo negativo per RT-CT alti
  livelli di survivina pre-trattamento si associano
  a scarso down-staging e ridotta PFS (Sprenger Int
  J Radiat Oncol Biol Phys 2011)

33
Fattore di trascrizione 4 (TCF4)
TCF4 effettore della via del Wnt, spesso
iperattivata nei tumori del retto
RNAi-mediated silencing of TCF4 results in
radiosensitization. TCF4 was silenced in SW837
and SW480 cells using shRNA constructs, and
stable single-cell clones were subsequently
established. A standard colony-forming assay
demonstrated that silencing of TCF4 significantly
increased the sensitivity of SW480 and SW837
cells to clinically relevant doses of X-rays
34
TransValid-KFO179/GRCSG-Trials
Grade M et al, Langenbecks Arch Surg.
2012397(4)543-55.
35
Ricaduta traslazionale degli studi in
neoadiuvante il futuro atteso
36
(No Transcript)