Huchard H.

1
Ipercortisolismo o Sindrome di Cushing
D.F.
Di.S.E.M.
2
Sindrome di Cushing
Esposizione dei tessuti ad un eccesso di
cortisolo per un periodo di tempo lungo
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Sindrome di Cushing

• Cause
• Adenoma ipofisario (80)
• ACTH-secernente (benigno, microgt macro)
• Ipersecrezione secondaria (iperplasia surreni)
• Malattia di Cushing (5-8x gt femmine)
• Tumore surrenalico lesioni funzionali (10-15)
• Ipersecrezione primaria (benigni gt maligni)
• Tumore ectopico (5-10)
• Ipersecrezione di ACTH (e/o CRH) in tumori
  del polmone, pancres, rene, timo, tiroide
  (midollare)
• Cushing ectpico (3x gt maschi)

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Sindrome di Cushing

• Forme familiari
• Iperplasia surrenalica micro- macronodulare (1)
• bambini o giovani adulti
• piccoli adenomi
• Neoplasie endocrine multiple tipo 1 (MEN 1)
• Parathyroids, Pancreas, Pituitary
• La sindrome di Cushing può esser dovura a
  adenoma ipofisario, tumore ectopico o tumore
  surrenalico

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Sindrome di Cushing

• Cause
• Iatrogeno
• Uso di glucocorticoidi per il trattamento di
• Artrite reumatoide
• Lupus eritematoso
• Febbre reumatica
• Leucemie
• Allergie
• Asma
• Rigetto trapianti

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(No Transcript)
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Malattia di CushingQuadro clinico
La facies lunaris è caratteristica. Viso tondo
per limbibizione dei tessuti, presenza di
rossore, cute grassa o acne, capelli sfibrati e
grassi
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Malattia di CushingQuadro clinico
Lobesità rappresenta laspetto fisico più comune
con un aumento della massa corporea a livello di
viso, collo (gibbo di bufalo), tronco e addome,
mentre le estremità restano pressoché invariate o
assottigliate (ipotrofia muscolare)
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Malattia di Cushing Quadro clinico
La cute è atrofica, assottigliata e facilmente
irritabile. Nel 50-70 dei pazienti si osservano
smagliature cutanee di colore variabile, dal
rosso al viola, maggiormente concentrate nella
zona addominale con estensione anche a livello di
mammelle, fianchi, glutei, cosce e ascelle.
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Malattia di CushingQuadro clinico
Strie rubrae
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Malattia di Cushing Quadro clinico
Il 65-70 delle donne presenta irsutismo di grado
variabile da lieve a moderato, dovuto a
ipersecrezione di androgeni surrenali,
accompagnato da acne e da seborrea
Lipertensione arteriosa soprattutto
diastolica, presente nel 75-85 dei pazienti.
Lipertensione insieme alle sue complicanze,
contribuisce in maniera significante alla
morbilità e alla mortalità della malattia di
Cushing
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(No Transcript)
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Morbo di Cushing nel bambino
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Sindrome di Cushing diagnosi differenziale
Lo stress, la depressione maggiore, lalcolismo
e lobesità pongono frequentemente problemi di
diagnosi differenziale (pseudocushing) Leccesso
di ACTH nella Malattia di Cushing può essere
ciclico (malattia ondulante)
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Laboratorio endocrinologia ACTH elevato
in 50-60 adenoma ipofisario 95-100
ectopico ACTH soppresso in lesioni
surrenaliche Cortisolo plasmatico elevato
o perdita del ritmo circadiano Cortisolo
urinario miglior marker 3 campioni su urine 24
ore
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Asse adrenocorticotropo

-
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Desametazone basse (2 mg) ed alte (8 mg) dosi 0.5
mg x os ogni 6 ore totale 2 mg desametazone per
2 giorni 2 mg x os ogni 6 ore totale 8 mg
desametazone per 2 giorni 7 mg in 500 ml NaCl
0.9 (1 mg/hr per 7 h e.v.) 3 campioni basali a
-30, -15 e 0 poi dopo 7 h per cortisolo
plasmatico Sensibilità 75-85 Specificità 75-90
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Livelli di cortisolo circadiani e durante TEST AL
DESAMETAZONE Nei soggetti normali i livelli di
cortisolo decrescono naturalmente durante il
giorno. La somministrazione di desametazone a
basse dosi (2 mg, 0.5 mg ogni 6 ore per 2 giorni)
sopprime il cortisolo (lt 50 nmol/L). Nessun
decremento in pazienti con sindrome da ACTH
ectopico, neanche con alte dosi di desametazone
(8 mg, 2 mg ogni 6 ore per 2 giorni). Questo
contrasta con la risposta osservata in pazienti
malattia di Cushing (ACTH dipendente) nei quali
si osserverà uninadeguata soppressione del
cortisolo dopo basse dosi di desametazone, ed una
soppressione dei almeno il 50 dopo la
somministrazione di alte dosi. Cortisolo 50
nmol/l2mg/dl
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DEX test falsi positivi e negativi

• Il test al desametazone può produrre falsi
  positivi in pazienti depressi, alcolisti, con
  elevati livelli di estrogeni, in condizioni
  critiche e di forte stress.
• Farmaci come fenitoina e fenobarbital possono
  produrre falsi negativi al test. Pertanto è buona
  norma raccomandare almeno una settimana di
  sospensione prima del test.

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Test di stimolazione
CRH 100 µg di CRH e.v. in bolo misurazione di
ACTH cortisolo basali e dopo 15, 30, 45, 60, 90
minuti dopo stimolo Interpretazione i pazienti
con Malattia di Cushing mostrano un aumento
(gt35) dellACTH plasmatico mentre nei pazienti
con tumore ectopico non vi è risposta dellACTH
Specificità 100 sensibilità 93 DDAVP Desmopre
ssina (10 µg) e.v. in bolo misurazione di ACTH e
cortisolo basali e dopo 15, 30, 45, 60 e 90
minuti dopo stimolo Interpretazione la risposta
si considera positiva quando si osserva un
incremnto dellACTH e del cortisolo di almeno 30
e 20 sui livelli basali Importante dopo il
DDAVP test raccomandare al paziente di bere poco
per tutto il giorno
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Malattia di CushingDiagnosi

• La presenza delladenoma ipofisario deve essere
  confermata da TC o da RMN
• Per le dimensioni molte ridotte di questi adenomi
  spesso lesame neuroradiologico preoperatorio può
  essere normale o dubbio
• Per la difficoltà di localizzazione della lesione
  ipofisaria è stato proposto ed attuato il
  cateterismo venoso selettivo dei seni petrosi
  inferiori

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DiagnosiImaging
TC surrene (per noduli gt 1 cm) Se TC positiva,
la RMN del surrene diventa utile per la diagnosi
differeziale tra feocromocitoma, carcinoma,
adenoma, tessuto normale. RMN ipofisi nella
Malattia di Cushing sono più frequenti I
microadenomi RMN con scansioni coronali prima e
dopo gadolinio. Scintigrafia con analoghi della
somatostatina radiomarcati (tumori ectopici, alta
espressione di recettori per la somatostatina).
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Diagnosi
Cateterismo selettivo dei seni petrosi inferiori
e dosaggio ACTH dopo CRH attraverso un catetere
inserito nella vena femorale si raggiungono
entrambi i seni petrosi inferiori (che drenano
sangue dalle emi-ipofisi dx e sx). Si effettuano
poi prelievi simultanei per ACTH dai due seni e
da una vena periferica prima e dopo 3, 5, e10
minuti dalla somministrazione in bolo di
CRH. Interpretazione Concentrazioni di ACTH di
2.5 volte maggiori (o più) nel sangue dal
distretto centrale e che aumenta dopo CRH sono
suggestive di Malattia di Cushing. In alcuni casi
è anche possibile dimostrare un gradiente tra i
due seni che può essere indicativo della
localizzazione del microadenoma. Inoltre è anche
possibile misurare i livelli di ACTH nel sangue
refluo da territori con potenziale presenza di
lesioni ectopiche (vena polmonare, atrio destro,
vena cava inferiore).
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Terapiachirurgia
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Terapiachirurgia
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Terapiafarmaci
Farmaci che modulano il rilascio di ACTH per
Malattia di Cushing poco efficaci
Ciproeptadina Dopamina e dopamino agonisti
(Bromocriptina) Somatostatina e analoghi
(octreotide, lanreotide) Acido
valproico Farmaci che inibiscono la
steroidogenesi surrenalica Mitotane
Trilostane Chetoconazolo Aminoglutetimide
Metirapone (Metopirone, solo sperimentale)
Farmaci che si legano al recettore dei
glucocorticoidi RU 486 (sperimentale)
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TerapiaRadioterapia
Adenoma ipofisario Traduzionale 4500 rad in
20-25 dosi frazionate per 35 giorni associato ad
un inibitore della steroidogenesi surrenalica
Radiochirurgia applicazione di casco
sterotassico, una sola seduta ?-knife o LINAC
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Terapiachirurgia
Malattia di Cushing Surrenalectomia bilaterale
nei casi resistenti ad ogni trattamento, con o
senza radioterapia sellare per prevenire
linsorgenza sindrome di Nelson. Sindrome di
Cushing Surrenalectomia monolaterale per adenoma
o carcinoma surrenalico.
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Chabre O et al. J Clin Endocrinol Metab 1998
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(No Transcript)