RECEPTOR DE LINFOCITOS B (BCR) e INMUNOGLOBULINAS

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RECEPTOR DE LINFOCITOS B (BCR)e INMUNOGLOBULINAS
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TEORIA DE LA SELECCIÓN CLONAL
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• El receptor de linfocitos B (BCR), es un
  complejo glicoproteico transmembrana, que
  incluye dos subunidades estructural y
  funcionalmente distintas (no covalentemente
  unidas entre sí).
• La primera subunidad es una inmunoglobulina (Ig)
  de membrana, que actúa como receptor
  clonotípico, responsable del reconocimiento
  específico del antígeno (Ag).
• La segunda subunidad corresponde al complejo
  accesorio Ig?/Ig?, responsable del transporte
  y expresión de BCR en la membrana y de la
  transducción de señales de activación, cuando
  el receptor se une al epitopo antigénico.

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• En el repertorio linfocitario B (1014),
  linfocitos que reconocen distintos epitopos
  antigénicos tienen un receptor clonotípico
  propio, pero conservan el comlejo IgA/IgB, común
  a todos los linfocitos B.
• Luego del reconocimiento antigénico, los
  linfocitos deben activarse y proliferar, para
  entrar finalmente en una etapa de diferenciación
  que los convertirá en linfocitos B de memoria o
  en células plasmáticas.
• Las células plasmáticas sintetizan y
  secretan anticuerpos (Ac) que corresponden a la
  forma soluble de la Ig que tiene en su
  membrana los linfocitos B de los cuales
  derivan estas células plasmáticas.

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ESTRUCTURA DE INMUNOGLOBULINAS
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• Todas las Igs., tanto de membrana como de
  secreción, tienen una estructura básica
  constituída por 2 cadenas pesadas (H)
  idénticas entre sí y 2 cadenas livianas (L),
  también idénticas entre sí.
• Cadenas H y L se asocian formando una
  estructura simétrica, compuesta por 2
  heterodímeros H/L idénticos y covalentemente
  unidos entre sí por puentes disulfuro
  ubicados por detrás de una región hinge o
  bisagra, de gran movilidad.
• En la región aminoterminal de cada
  heterodímero existe un paratopo o sitio de
  combinación para el Ag, formado por el
  dominio aminoterminal de cadenas pesadas y
  livianas.
• La Ig de membrana es una molécula bivalente
  con 2 sitios de combinación para el Ag y
  monofuncional sólo tiene función de
  reconocimiento antigénico. La región
  carboxiterminal de las cadenas H contiene
  una región hidrofóbica de anclaje a la
  membrana y un dominio citoplasmático.

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• En las cadenas livianas (de 25 kDa) se
  distingue una región o dominio variable (VL)
  aminoterminal de 110 aminoácidos y un dominio
  carboxiterminal (CL) de 110 aminoácidos.
• Así, cadenas L obtenidas de Ig de membrana y
  anticuerpos que reconocen distintos epitopos,
  tendrán distinta región VL pero idéntica región
  CL
• Sin embargo, diferencias en el dominio CL de
  cadenas livianas permiten distinguir dos clases,
  tipos o isotipos de cadenas L, denominados
  cadenas kappa (? ) y lambda (?)

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• Las cadenas pesadas (de 50kDa) contienen un
  dominio variable (VH) aminoterminal de 110
  aminoácidos y 3 o 4 dominios constantes
  (CH1, CH2, CH3 y CH4) carboxiterminales de 110
  aminoácidos cada uno.
• Variaciones en la región constante de las
  cadenas pesadas, permiten distinguir 5 clases,
  tipos o isotipos de cadenas pesadas, denominadas
  ? y ? (que contienen 4 dominios CH) y ?,
  ?, ? (que contienen 3 dominios CH).
• La clase de cadena pesada de un anticuerpo,
  determina la clase, tipo o isotipo del
  anticuerpo. Así,
• - anticuerpos IgM contienen
  cadena pesada ?.
• - anticuerpos IgD contienen
  cadena pesada ?.
• - anticuerpos IgG contienen
  cadena pesada ?.
• - anticuerpos IgA contienen
  cadena pasada ?.
• - anticuerpos IgE contienen
  cadena pesada ?.

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• La región constante de la cadena pesada es
  responsable de la función efectora de un
  anticuerpo. Por lo tanto, las diferencias en
  la región constante determinan diferencias en la
  función efectora de los anticuerpos IgM,
  IgG, IgA, IgE e IgD (opsonización, activación
  del sistema del complemento, citotoxicidad
  dependiente de anticuerpos (ADCC), presencia en
  las secreciones, movilización transplacentaria).
• Linfocitos B vírgenes, contienen en su membrana
  IgM e IgD que
• tienen especificidad por el mismo epitopo
  antigénico.
• Linfocitos B de memoria, expresan sólo IgM,
  IgG, IgA o IgE. Luego del reconocimiento
  antigénico, estos linfocitos B de memoria
  darán origen a células plasmáticas que secretan
  IgM, IgG, IgA o IgE, respectivamente.

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En los linfocitos B, la Ig de membrana es
siempre un monómero formado por 2 cadenas
livianas y 2 cadenas pesadas. Entre los
anticuerpos en cambio, es posible encontrar Ig
poliméricas (poli-Ig) que forman dímeros,
trímeros, pentámeros o hexameros. Así,
un anticuerpo de clase IgM es un pentámero o
hexámero mientras IgA puede encontrarse como
monómero, dímero o trímero. La
polimerización de esta poli-Ig ocurre por
asociación con una proteína J (joining) de 15
kDa, que permanece covalentemente unida al
extremo carboxilo de las cadenas pesadas.
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IgA son capaces de atravesar los epitelios
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• La región variable de cada cadena liviana o
  pesada, contiene 3 regiones hipervariables
  (HVR) que conforman el paratopo de una
  inmunoglobulina.
• Estas regiones hipervariables, denominadas
  Complementary Determinig Regions (CDRs)
  determinan la especificidad por el antígeno y, en
  dirección amino-carboxilo se designan CDR1 (ubi
  cada entre los aminoácidos 25 y 35), CDR2
  (entre los aac, 50 y 60) y CDR3 (entre los aac.
  90 y 108), respectivamente.

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RECEPTOR DE LINFOCITOS T (TcR)
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RECEPTOR DE LINFOCITOS T (TcR)
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• El receptor de linfocitos T (TcR), es un
  complejo glicoproteico transmembrana, que
  incluye dos subunidades estructural y
  funcionalmente distintas ( y no covalentemente
  unidas entre sí).
• La primera subunidad es el receptor
  clonotípico, TcR?? o TcR??, responsable del
  reconocimiento específico del antígeno (Ag).
• La segunda subunidad corresponde al complejo
  accesorio CD3, responsable del transporte y
  expresión de TcR en la membrana y de la
  transducción de señales de activación, cuando
  el receptor clonotípico se ha unido
  específicamente al antigéno.
• El receptor clonotípico es un heterodímero
  ?? o ??, que reconoce fundamentalmente
  fragmentos peptídicos asociados a una molécula
  de presentación antigénica (moléculas MHC de
  clase I o MHC de clase II) o antígenos
  glicolipídicos asociados a moléculas CD1.

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• Mientras el repertorio linfocitario B puede
  reconocer tanto antígenos solubles como de
  membrana, de naturaleza proteica, hidrocarbonada,
  lipídica, nucleotídica, etc., el repertorio
  linfocitario T reconoce fundamentalmente
  fragmentos peptídicos asociados a molécula MHC de
  clase I o MHC de clase II.
• En el repertorio linfocitario B (de 1014
  linfocito B distintos), se distinguen dos
  subpoblaciones celulares distintas (denominadas
  B1 y B2) que presentan características
  estructurales y funcionales distintas y que
  se generan a edades distintas durante la
  ontogenia linfocitaria.

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• En el repertorio linfocitario T (1018 linfocitos
  T), se distinguen también dos subpoblaciones
  linfocitarias ( denominadas T?? y T??), que
  presentan receptores TcR estructural y
  funcionalmente distintos.
• Entre los linfocitos T?? se distinguen además, 3
  subpoblaciones celulares distintas denominadas
  TCD4, TCD8 y NKT. Existen además linfocitos
  TCD4/TCD8 (DP doble positi vos) y linfocitos
  DN (doble negativos)
• Los linfocitos NKT corresponden a linfocitos
  T?? que presentan marcadores propios de células
  NK (molécula NK1.1 o CD161)

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• El 90 a 95 de los linfocitos T corresponden a
  linfocitos T??, que reconocen fundamentalmente
  fragmentos peptídicos unidos a una molécula
  de presentación MHC, en la membrana de una célula
  presentadora de antígeno.
• El 5 a 10 restante, corresponden a linfocitos
  T?? entre los cuales se pueden distinguir
  linfocitos que reconocen fagmentos peptídicos
  unidos a moléculas MHC, linfocitos T?? que
  reconocen glicolípidos unidos a moléculas CD1
  y finalmente, linfocito T?? que como los
  linfocitos B, pueden reconocer directamente
  diversas moléculas (particularmente compuestos
  fosforilados).

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• Los linfocitos T?? se encuentran
  fundamentalmente en piel y mucosas (linfocitos
  intraepiteliales) y se generan antes (TcR1)que
  los linfocitos T?? (TcR2), durante la ontogenia
  linfocitaria en el timo.
• El receptor clonotípico T, es un
  heterodímero T?? o T?? formado por dos
  cadenas glicoproteicas de 40 a 60 kDa,
  covalentemente unidas entre sí por puentes
  disulfuro.
• En cada cadena del receptor clonotípico T?? o
  T??, se distin- gue un dominio variable
  (V) aminoterminal de 112 a 119 aminoácidos,
  un dominio constante C, de 139 a 178
  amino- ácidos, un dominio hidrofóbico
  transmembrana de 25 amino- ácidos y una
  pequeña cola citoplasmática de 12 aminoácidos.

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Señales requeridas para la activación linfocitaria
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El inicio de la respuesta inmune requiere
moléculas accesorias e invariantes A. de
reconocimiento B. de señalización C. de adhesión
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GENETICA MOLECULAR DE
INMUNOGLOBULINAS
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• En los linfocitos B, La expresión de una molécula
  de Ig está codificada por 3 familias génicas
  distintas
• - una familia génica que codifica la
  cadena pesada
• - dos familias génicas distintas
  codifican la cadena liviana
• (una codifica la cadena ? y otra
  codifica la cadena ?).
• En humanos la familia génica para la
  cadena pesada se encuentra en el cromosoma 14
  y los genes para cadenas livianas kappa y lambda,
  se encuentran en los cromosoma 2 y 22 respec
  tivamente.
• En el ratón, la familia génica para la
  cadena pesada se encuentra en el cromosoma 12
  y los genes para cadenas livianas kappa y lambda,
  se encuentran en los cromosoma 6 y 16 respec
  tivamente.

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Segmentos génicos para cadenas livianas humanas
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Segmentos génicos para cadenas pesadas en humano
y ratón
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Estructura de las Secuencia Señal de
Recombinación (RSS-23 y RSS-12)
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