Aspetti fisiopatologici pancreatite acuta

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Aspetti fisiopatologicipancreatite acuta

• G.Borgonovo
• Azienda Ospedale-Università
• San Martino

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Fasi della pancreatite

• Prima fase danno cellulare
• Seconda fase infiammazione locale
• Terza fase infiammazione sistemica
• Quarta fase infezione della necrosi

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Fase1 danno cellulareAttivazione zimogeno

• meccanismi potenziali
• Autoattivazione del tripsinogeno
• Attivazione catepsina B
• Attivazione inappropriata del tripsinogeno
• Ruolo del Ca

pH NF-kB
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Eventi iniziali
Distruzione o insulto dellacino
Leakage enzimi pancreatici nellinterstizio dove
sono attivati
Autodigestione con edema, danno vascolare,
emorragia e necrosi
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Fase1 danno cellulareapoptosi vs necrosi
Pancreatite morte cellulare
apotosi
necrosi

• Tipo di morte condiziona gravità
• Indurre apoptosi riduzione gravità

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Apoptosi vs necrosi
Cupio dissolvi, Freud 1922 ?
Apoptosi non infiammazione Necrosi
infiammazione
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Apoptosi vs necrosiattivazione della caspasi

• Esecutore molecolare dell apoptosi
• Caspasi-8 inizio della cascata poteolitica che
  conduce ad apoptosi
• La caspasi regola negativamente la necrosi e
  lattivazione della tripsina

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Apoptosi vs necrosicitochine e apoptosi

• TNF-a o interleuchina-1ß (neutrofili e cellule
  acinari) inducono apoptosi
• La deplezione leucocitaria induce un aumento di
  cell che va incontro ad apoptosi
• Siero anti-neutrofili riduce il grado di necrosi
  e di infiltrati infiammatori

Meccanismo TNF mediato ?
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Fase I danno cellularetrattamenti

• Eliminare noxa lesiva
• Stop attivazione tripsinogeno
• Inibizione proteasi (Cavallini 96, Buchler 93)
• Magnesio e vitamine nella pancreatite ereditaria?
  (Studio EUROPAC )
• Sperimentale
• Chelanti calcio (Sutton 2003)
• Inibitori catepsina B (Acker 2002)
• Stabilizzazione pH citosolico (clorochina)
• Induzione apoptosi cell acinare selettiva (siero
  antineutrofili)

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Fase II Infiammazione locale

• Caratteristica è linfiammazione con reclutamento
  eccessivo di leucociti
• Mediatori infiammazione fondamentali nella
  patogenesi e nelle risposta infiammatoria

Mediatori pro-infiammatori TNF-a, IL-1ß, IL-6,
Platelet Activating Factor(PAF), IL-8, Monocyte
Chemoatractant Protein-1 (MCP-1), sostanza P,
NF-KB, ICAM-1, Selectine, AP-1
Mediatori anti-infiammatori IL-10, IL-2, PAR-2,
Componente C5a del complemento, recettori
solubili del TNF(sTNFr), antagonisti del
recettore IL-1(IL-1ra), Neutral Endopeptidasi
(NEP)
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Fase II Infiammazione locale
RUOLO DEL TNF-a
Pancreatite moderata
Pancreatite moderata
Pancreatite severa
Oruc,Ann Surg, 2004
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Fase II Infiammazione locale
Oruc, Ann Surg, 2004
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Infiammazione e pancreatiteTNF-a e IL-1ß

• Livelli elevati in corso di pancreatite
• Inibizione TNF e IL-1ß attenua la gravità della
  pancreatite in modelli sperimentali
• Blocco recettori IL-1ß riduce gravità

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Infiammazione e pancreatiteIL-1ß
Mieloperossidasi marker indiretto infiltrazione
leucociitaria
Inibitore interleuchina 1ß
Inibitore interleuchina 1ß
Paskowsky, Ann Surg, 2002
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Infiammazione e pancreatiteIL-6

• Prodotta da Monociti/macrofagi, cellule
  endoteliali, fibroblasti e cellule muscolari
  liscie dietro stimolo di endotossine, TNF, IL-1B
  e da miofibroblasti periacinari.
• Si correlano con anomalie emodinamiche
• Si correla con la gravità della pancreatite

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Infiammazione e pancreatiteIL-10
Pizzelli, Dig Dis Sci, 1997
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Infiammazione e pancreatiteIL-10
Rongione, Gastroenterology, 1997
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Infiammazione e pancreatiteIL-10
IL-10 ricombinante (Utile nella PA post_ERCP)
Deviere,Gastroenterology,2001
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Fase II Infiammazione locale

• Non esiste nessuna terapia basata su evidenza
  scientifica
• Anticorpi anti PAF (lexipafant) (studio fase III)
  (Johnson, Gut,2001)
• Approccio sperimentale
• Blocco attivazione fattore NF-?B (curcumina)
  (Gukovsky, 2003)
• Blocco TNF-a (infliximab) (Oruc,2004)
• Antagonisti ICAM-1 (Foitzik,1999)

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Fase 3infiammazione sistemica
ARDS

• MEDIATORI
• MIF (Macrophage migration Inhibitor Factor)
• MCP-1 (Monocyte chemoattractant cytokyne)
• GM-CSF (Granulocyte Colony-stimulating Factor)
• NO
• COX-2

ipoperfusione
Traslocazione batterica

• MECCANISMI
• Alterazione barriera mucosa intestinale
• Ipoperf./ischemia
• Overgrowth batterico indotto da antibiotici

• MEDIATORI
• NO
• Endotelina-1
• Sostanza P

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Fase 3infiammazione sistemica

• Anti COX non specifici (diclofenac) riduce la
  pancreatite in pazienti sottoposti a ERCP
  (Murray,2003)
• Anticorpi anti MIF mortalità e TNF-a nei polmoni
  di animali con pancreatite (Sakai,2003)
• Uso di antiossidanti per bilanciare effetti dei
  radicali liberi sull ipotensione da NO
  (Virlos,2003). Non utile nelluomo

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Fase 3infiammazione sistemica

• Inibizione selettiva COX-2(rifecoxib)
• Limitata attivazione neutrofili
• Inibizione espressione heat-shock proteins
• Inibizione espressione NF-?B
• Effetti trombo-embolici gravi (infarto e ictus)

Riducono gravità della pancreatite
Slogoff J Gastrointest Surg, 2004
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Fase 4 infezione necrosi

• 30-70 delle pancreatiti necrotiche diventa
  infetta
• Interviene dopo 2-4 settimane
• Mortalità doppia
• Vie di infezione
• Ematogena,reflusso duodenale,diffusione
  transperitoneale,traslocazione via linfatici
  intestinali.

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Fase 4 infezione necrosi

• Terapia intensiva
• In caso di dubbio agoaspirato TC o etg
• Indicazione chirurgica
• Timing?
• Trattamento?

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CONCLUSIONI
Pancreatite grave
Pancreatite lieve
PRO-INFIAMMATORI IL-1 TNF-a IL-6 PAF ICAM-1 IL-8 G
RO-a/CINC MIP-1a MCP-1 Sostanza P
ANTI-INFIAMMATORI NE C5a IL-10 IL-1ra sTNFR
Morte cellulare apoptosi
Morte cellulare necrosi
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grazie
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(No Transcript)
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Fase1 danno cellulareAttivazione zimogeno
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Apoptosi vs necrosi

• Morte cellulare segno caratteristico della
  pancreatite
• Morte cell avviene per necrosi o per apoptosi
• Tipo di morte condiziona gravità della
  pancreatite
• Induzione della apoptosi riduce la gravità della
  pancreatite sperimentale.